第 735 期

研究發展
從抗衰老到防癌：研究核糖-5-磷酸異構酶在大腸直腸癌形成的作用和途徑
NHRI researchers demonstrate a noncanonical function of ribose-5-phosphate isomerase A in colorectal cancer

老化的過程往往伴隨著許多突變的累積，因此人體老化的過程與癌症的形成有著極高的相關性。國立清華大學生物科技研究所所長汪宏達教授實驗室過去利用果蠅抗多重壓力的篩選方式，發現帶有核糖-5-磷酸異構酶A（ribose-5-phosphate isomerase A, RPIA）表現量低於正常果蠅的突變株的果蠅，具有長壽及抗氧化壓力的特徵。本院分子與基因醫學研究所喻秋華研究員與汪宏達教授合作，共同指導博士生邱于庭，探討非氧化五糖磷酸途徑關鍵酶之RPIA在大腸直腸癌中扮演的角色。過去研究已知非氧化五糖磷酸途徑參與腫瘤發生，然而，在人類大腸直腸癌患者中RPIA如何造成癌化尚不十分清楚。本項研究有別於對RPIA現有之瞭解並具新穎性，且研究包括：臨床檢體的分析、細胞培養、分子機制的探討、基因改造斑馬魚模型的建立及分析，內容完整。此研究成果已發表在國際知名期刊《PLoS Biology》（2018 Jan 16;16(1):e2003714）。

研究團隊首先發現約有百分之七十五的大腸直腸癌患者其RPIA不論在RNA或蛋白質皆較正常組織具有大量表現。進一步發現，RPIA大量表現可促進細胞增殖及菌落形成，增加β-catenin蛋白質的量，且RPIA會進入細胞核。利用不同片斷的RPIA研究發現，其促進細胞增生的功能區域為C端胺基酸序列290 - 311，不同於其擔任磷酸異構酶角色的N端。RPIA藉由其C端與β-catenin及APC形成複合體，可減少降解β-catenin，穩定β-catenin的蛋白質量，並活化β-catenin下游基因表現，進而促使大腸直腸細胞不正常增生產生癌化。在斑馬魚模式中，將人類RPIA表現於腸道，觀察到大量表現RPIA增加細胞核β-catenin蛋白質的量，發現細胞不正常增生及癌化現象於3到5個月大的成魚，藉此證實了大量表現RPIA可誘導細胞癌化。本論文關鍵的發現是在大腸直腸癌形成中，RPIA進入細胞核並藉由其C端與APC和β-catenin形成複合物。RPIA可穩定β-catenin和介導β-catenin活化下游細胞增殖基因表現促進癌化。此嶄新發現，針對以RPIA的C端發展出抑制大腸直腸癌的標靶藥物作為大腸直腸癌的治療方針於科技應用方面，具有巨大的潛能。


圖：RPIA可穩定β-catenin和介導β-catenin活化下游細胞增殖基因表現促進癌化
《文/圖：分子與基因醫學研究所喻秋華研究員》