第 738 期

研究發展
丙酮酸激酶M2多面向地強化癌細胞：從細胞代謝、轉錄調控到細胞外訊息傳遞
Pyruvate kinase M2 fuels multiple aspects of cancer cells: From cellular metabolism, transcriptional regulation to extracellular signaling

丙酮酸激酶M2原本被證實為一種代謝酵素，在糖解途徑中能催化一分子磷酸根從磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）轉移到二磷酸腺苷（ADP）上，進而生成三磷酸腺苷（ATP）以及丙酮酸。近幾年研究發現，丙酮酸激酶M2除了作為代謝酵素還被發現在細胞核內與細胞外，具有新的生物功能。在本篇論文中本院癌症研究所許銘娟博士後研究員和洪文俊研究員簡單總結丙酮酸激酶M2目前在細胞代謝與基因調控方面已知的功能性角色，並進一步強調丙酮酸激酶M2在細胞外訊息傳遞與腫瘤微環境重新編程的最新發現；最後，討論丙酮酸激酶M2在癌症偵測與治療應用。

如圖1所示，丙酮酸激酶M2受外在因子影響，會形成具高酵素活性的四聚體或低活性的二聚體，這些外在因子包括生理的代謝產物（FBP、SAICAR、Serine等）與一些小分子合成物，以及丙酮酸激酶M2的轉譯後修飾。當丙酮酸激酶M2形成二聚體後，會進入細胞核中調控基因的表現。圖2則顯示細胞外丙酮酸激酶M2的功能性角色；近年來，已有文獻報導Ｂ細胞與其它細胞會經由胞外泌體或直接將丙酮酸激酶M2分泌到細胞外，並且成為細胞間的訊息傳遞因子。證據顯示，這些細胞外的丙酮酸激酶M2會促使腫瘤生長及血管新生。先前的研究發現，癌細胞分泌的丙酮酸激酶M2可能經由自泌效應（autocrine）去活化細胞表面的表皮生長因子接受體（epidermal growth factor receptor, EGFR），進而增加癌細胞的生長。


目前有多篇文獻指出，丙酮酸激酶M2過度表現經常發生在人類腫瘤細胞，並且與不好的臨床結果相關。表1顯示在許多腫瘤中，高表現的丙酮酸激酶M2似乎是一個可靠的預後診斷標記。癌細胞對化學療法產生抗藥性，是目前腫瘤治療上一個相當大的阻礙；如何克服癌細胞抗藥性的產生，是目前重要的課題。丙酮酸激酶M2在癌細胞產生抗藥性過程中所扮演的角色，已廣為探討，如圖3所示：一個最近的研究發現，在大腸直腸癌細胞中CD44會與丙酮酸激酶M2結合並造成其磷酸化，進而抑制丙酮酸激酶M2的活性，增加糖解作用與減少活性氧化物質（reactive oxygen species, ROS），最後細胞對cisplatin產生抗藥性。因此，結合cisplatin與丙酮酸激酶M2抑制劑也許是一個更有效的治療方法。另外，亦有研究指出丙酮酸激酶M2會負向調節p53的磷酸化，進而造成胰臟癌細胞對gemcitabine產生抗藥性。此外，有文獻指出丙酮酸激酶M2會促使細胞對酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）產生抗藥性，其途徑包括磷酸化STAT3，增加其下游基因的表現，使得癌細胞對gefitinib產生抗藥性。另一個研究發現，丙酮酸激酶M2會與poly ADP-ribose結合，增加細胞核中的丙酮酸激酶M2以及其基因轉錄功能，最後造成抗藥性產生與促進腫瘤細胞的生長。以上研究顯示，丙酮酸激酶M2在癌細胞抗藥性產生過程中，扮演關鍵性角色，因此抑制丙酮酸激酶M2可能是減少癌細胞產生抗藥性的一個有效策略。此研究成果已發表在國際期刊《 Mol Cancer 》（2018 Feb 19;17(1):35）。


《文/圖：癌症研究所許銘娟博士後研究員、洪文俊研究員》