第 748 期

研究發展
LDOC1調控肺癌進程之機制
LDOC1 targets phospho-Jak2 for degradation through interacting with LNX1 and regulates aggressiveness of lung cancer in an IL-6/Jak2/STAT3-dependent manner

本院癌症研究所李家惠副研究員實驗室先前自本土的口腔癌檢體中，鑑定出LDOC1為一個位於性染色體的口腔癌抑癌基因。由於提供檢體的這群口腔癌患者皆有抽菸，依此，進而發現人類支氣管表皮細胞中的LDOC1基因表達對香菸的敏感性－暴露於香菸濃縮物會導致其啟動子區域過甲基化（hypermethylation）且表達靜默。於肺腺癌細胞中，增加的LDOC1顯著地抑制癌細胞的生長及侵犯性；反之，則助長肺腺癌細胞的惡性。

李博士研究團隊於動物模式研究發現，在同一隻老鼠的左右側背部分別注射剃除LDOC1及無剃除LDOC1的同源肺癌細胞，結果顯示，剃除LDOC1的肺癌細胞所衍生的腫瘤體積顯著地增大。另一方面，人體組織免疫染色更發現患者肺腫瘤LDOC1的低度表現與其有較短存活率相關聯。接續的研究亦發現，降低LDOC1的表達能強化IL-6/Jak2/STAT3訊息傳導環路，也因此更惡化癌細胞。磷酸化的Jak2（pJak2）會活化STAT3轉錄因子，活化的STAT3再進而促進IL-6的表達（圖１）。IL-6為一已確認會導致肺癌轉移及患者預後不佳的發炎性細胞激素。


圖1

LDOC1形同分子連接器（adaptor），可與pJak2和LNX1形成蛋白複合體（multiprotein complex），而LNX1是一個E3泛素連接酶，因此，藉由形成這樣的pJak2/LDOC1/LNX1蛋白複合體，pJak2可有效率地被LNX1泛素化（ubiquitination）。細胞內的蛋白質若要進行蛋白酶體（proteasome）降解，必需先充分地泛素化。因此，LDOC1有表達時，pJak2可有效率地被LNX1泛素化以避免pJak2活化STAT3，進而產生IL-6（圖2）。反之，當LDOC1降調時，導致pJak2無法有效地降解，進而引發IL-6/Jak2/STAT3環路過度活化，最終導致肺癌惡化。這些研究結果不僅闡述了LDOC1在肺癌中作為抑癌基因的分子機轉，同時也揭露了香菸經由表觀基因性地（epigenetically）控制LDOC1而活化IL-6/Jak2/STAT3環路及惡化肺癌進程，更加彰顯LDOC1在抽菸相關癌症中的重要性。此研究成果於「第23屆台灣癌症聯合學術年會（TJCC）」榮獲基礎轉譯組論文競賽第一名。


圖2
《文/圖：癌症研究所李家惠副研究員》