第 762 期

知識產權
Pembrolizumab（Keytruda）免疫檢查點抑制劑逆襲事件簿
一場研發戰略與商業考量的拉鋸戰
Some serendipity and battles behind Pembrolizumab

癌症免疫療法（immuno-oncology therapy，簡稱 IO），近來獲得許多突破性的進展，成果令醫學界群起振奮；其中，Pembrolizumab（簡稱Pembro；原名為MK-3475或lambrolizumab；商品名為Keytruda）為一種人源化的單株抗體，具有開啟T細胞被「關閉」的程序性死亡第一型蛋白（programmed cell death protein 1；簡稱PD-1）的效果。最為知名的案例之一是高齡90歲美國前總統卡特（Jimmy Carter），先前被診斷罹患黑色素瘤並已擴散至腦部，經由Keytruda治療後癌細胞業已完全消失；因而公認Keytruda為近期最具潛力的癌症免疫治療藥物。默沙東藥廠（Merck & Co., Inc.；簡稱Merck，在美國及加拿大以外的地區則以Merck Sharp & Dohme為名；簡稱MSD）迄今已啟動超過五百項臨床試驗以評估Keytruda抗癌療效（其中包括三百多項組合試驗），該藥物已獲美國FDA核准用於十多種適應症，後續成果更值得拭目以待。Keytruda堪稱IO藥物之典範，其發展歷程足以拍成一部精采的電影，當中引人入勝的研發過程與競爭對手的機智對決，都極具啟發性及話題性。本文摘錄部分情節供讀者一窺這場免疫療法戰役演進，亦可讓創投業及生技製藥研究開發人員作為借鏡。

柳暗花明又一村
科學發現往往來自於意外，如眾所周知的盤尼西林抗生素，藥物開發過程也經常是蜿蜒起伏，現代醫藥科學的重大突破常常就誕生於一連串的偶然，背後的故事也相當精彩。舉例來說，有一個傳奇藥品「沙利竇邁（thalidomide）」曾經惡名昭彰，起因於其造成1960年代一起「海豹肢畸形（phocomelia）」的重大藥害事件；然而在藥理方面的突破卻扭轉了沙利竇邁的命運。Takumi Ito博士及其同僚於2010年報導沙利竇邁會與蛋白質cereblon（簡稱CRBN）結合，並能抑制CRBN的酵素活性。更進一步的研究發現「來那度胺（lenalidomide）」是透過跟CRBN的結合能力而誘導在多發性骨髓瘤中非常重要的轉錄因子Ikaros和Aiolos的泛素化和降解（ubiquitination and degradation）。這些藥物機理的研究進而促進了一個新興的藥物化學領域：蛋白裂解靶向嵌合體（PROteolysis TArgeting Chimeras；簡稱PROTAC）技術，從而促進了蛋白降解藥物的開發。這例子也告訴世人，如何透過對於基礎科學的精進以促進突破性發展來造福人群，將會是我們研究者永遠持續的挑戰。

免疫腫瘤學的發展亦存在著極大變化性，憑藉著研究學者靈活變通及堅持，造就這一場耐人尋味的逆襲事件。話說，最早於1992年日本京都大學Tasuku Honjo（本庶 佑）教授首先發現PD-1蛋白，當時對於PD-1所扮演的角色完全不清楚，直至近十年之後，由2002年當時任職於美國梅奧診所（Mayo Clinics）的陳列平教授（現為耶魯大學醫學院教授）研究證實PD-1為T細胞上的一種抑制性受體。接著，2003年荷蘭歐加農（Organon）製藥公司，為擴充業務範圍而選擇開發抗體藥物，依據公司導向設定以PD-1為標的著手開發PD-1激活劑，期望藉由開發激活受體的抗體藥物關閉T細胞，進而抑制自體免疫性疾病患者過度旺盛的免疫反應。然而，團隊開發過程一路跌跌撞撞，即便努力開發，手上的抗體仍僅找到拮抗劑，推測可能用途包括抗病毒劑、癌症應用和疫苗增強劑。當時，拮抗劑對免疫腫瘤學作用機制仍不清楚，經由團隊與公司高層溝通後，最終決定更改方向為PD-1拮抗劑，以銷售考量設定該抗體以治療癌症應用為主軸。該團隊於2006年完成Pembro人源化修飾，並著手準備新藥臨床試驗許可（Investigational New Drug；簡稱 IND）。

2007年在申請新藥試驗的關鍵時刻，公司高層卻拋出震撼彈，美國先靈葆雅（Schering Plough）將收購該公司。先靈葆雅是在為補足公司第II期臨床試驗藥品品項缺口的考量下方才進行併購，故於收購後旋即合併資產，並且對現有計畫進行盤整，並且重新排序後決定暫緩PD-1抗體相關的IND申請，靜待公司重整與檢視評估。當時在重新檢視後，Pembro一度被列為後面的順位；然而領軍的Van Elsas博士仍積極推動該計畫進度，努力為PD-1抗體本身具高度功效，且為具高度專一性之優勢，提供強而有力的科學證據，再次說服高層重新檢視PD-1抗體。接著，該團隊與很有經驗的先靈葆雅腫瘤學小組合作，藉助該小組的科學強項讓Pembro重回該公司的產品線上。然而PD-1抗體開發卻再次遇到挑戰，2009年先靈葆雅被默沙東併購；而這次的併購重組後，卻是決議停止PD-1抗體開發並且準備出售變現。直到2010年必治妥施貴寶（Bristol-Myers Squibb；簡稱BMS）於《新英格蘭醫學雜誌（New England Journal of Medicine）》發表Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4（CTLA-4）抑制劑Ipilimumab（商品名：Yervoy）對於轉移性黑色素瘤的第III期臨床試驗研究成果，他們才猛然發現雖然藥物標靶不同，但意謂著「檢查點抑制劑」方法具有潛在功效。及時的報導使默沙東內部緊急重新啟動PD-1抗體開發案，經由剛從安進製藥（Amgen）回巢的首席科學家 Roger Perlmutter博士審慎評估後，決定重新啟動臨床試驗計畫。此次，藉由同樣握有PD-1抑制劑的BMS大力宣傳之下，讓Pembro再次獲得了起死回生的絕佳機會。

掌握先機彎道超車
然而，以眾所矚目的研發與專利時程而言，Pembro並非第一個PD-1抑制劑。早在2006年其競爭對手Medrex開發的nivolumab（商品名：Opdivo）已得到臨床試驗許可，而在Pembro經歷一連串的合併與重組之際，2009年BMS就以24億美金收購Medrex並推動相關臨床試驗，此時Opdivo已遙遙領先技術差距達五年之久。隨後而起的默沙東如何能站穩免疫療法首席地位？又是如何勝出？

2012年，默沙東非臨床安全負責人Joseph DeGeorge博士，在參與一場藥物安全會議時，透過之前美國FDA共事的人脈，聽聞美國FDA政策打算開放加速合理化新藥的核准（accelerated approval）流程，並以突破性指定（breakthrough designation；簡稱BTD）的途徑以解決待滿足的疾病需求，這形同給了Pembro一道通關密語。爾後，美國FDA便與默沙東建立起緊密的合作夥伴關係，透過確定藥物開發最有效的核准途徑，因而加速了Pembro藥物開發。另一方面，當時主導第I期臨床試驗的Antoni Ribas醫師於初期臨床試驗發現，他所治療的7位晚期具抗藥性黑色素瘤患者中，竟有6位患者獲得明顯緩解，憑藉其在晚期黑色素瘤方面的初步成果，在內部說服默沙東大舉押寶，由原本設計為20位患者的臨床試驗直接指數擴充為655人，創下史上最大規模之臨床I期試驗的紀錄。緊接著在2013年1月默沙東申請並獲得Keytruda的BTD狀態，並且由於初步臨床證據優於現有療法，使得該案成為美國FDA授予的癌症藥物突破性治療首例。此一彎道超車路線在當時可視為默沙東檯面下的一張王牌，且為避免競爭對手利用相同監管機制，默沙東選擇低調完成此成果。突破性指定治療更加速Keytruda臨床開發，使得美國FDA在2014年加速核准了Keytruda用於Yervoy治療後仍無法清除，或轉移性黑色素瘤疾病進展的患者。

隨著黑色素瘤工作的進行，默沙東團隊認為該藥物對非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer；簡稱NSCLC）患者可能存在潛在益處，特別是使用Pembro作為第二線療法。他們苦思如何獲得快速核准？患者用藥後如何具較高的反應率？隨著臨床開發項目逐步增長，默沙東為加強肺癌腫瘤學研的實力，找來經驗豐富的Martin Huber博士領導NSCLC Pembro臨床試驗。最終擬定的最佳策略為透過生物標誌物的檢測，以區別帶有分子標誌之人群，以藉此確定最可能對藥物有反應的患者。細胞程式死亡-配體1（Programmed death-ligand 1; PD-L 1）為PD-1的天然配體，默沙東選擇以PD-L1的分子表達作為鑑別，相關證據均說明PD-L1會表達於上皮癌症細胞，包括黑色素瘤和非小細胞肺癌細胞的內部及表面。因研發團隊中的Roger Perlmutter博士曾有生物標誌物的經驗，因此而默沙東在臨床開發中利用生物標誌物的決定並不令外界驚訝。其透過實驗設計篩選出具有高表達PD-L1的腫瘤患者，經過Pembro治療後有助於觀察到更高的藥物療效。然而，商業和科學與醫學的道德之間相互牴觸，最初的決議以生物標誌物進行臨床藥物開發是極具爭議性的，例如：使用藥物之前要求患者進行測試非常耗時及不便，對比在相同條件情況下，醫師更願意為了患者立即給予處方，而不是等待測試生物標誌物結果後再施予藥物治療。由於落後競爭對手多年，默沙東團隊因此使出險招，選擇使用有效的生物標誌物，以確保提供藥物後受試患者之成效。當2016年報告結果出來時證實默沙東將Pembro的使用搭配PD-L1標誌檢測的策略是對的。

偉大的成就絕非湊巧
Pembro開發走到此一階段，由漸漸追平後呈現逐步超越競爭對手的態勢。後續默沙東藥廠更是趁勢大舉加碼，以PD-L1表現的情況來排定適應症研究的先後順序，對於Pembro開發工作提供無上限的研究資源，並且以開放態度聽取臨床研究學者的觀察成果，同時加碼不同劑量試驗與其他療法合併組合的可能性。Pembro開發工作仍在如火如荼地持續進行中，除了運用PD-L1表現的觀察結果來精準診斷及用藥外，尚有許多值得仔細挖掘的研究工作，相信在未來有機會創造出更令世人驚嘆的研究成果，以造福癌症患者。發現PD-1蛋白的Tasuku Honjo教授也因其卓越貢獻，於2014年獲頒第1屆生技醫藥類「唐獎」得獎人，由於他對於科學的堅持與不輕易放棄的態度，為免疫腫瘤學在醫學上的應用開創了無限可能。同時得獎的是發現 CTLA-4的James Allison教授，在這領域同樣貢獻卓越的陳列平教授可惜未能同台獲獎，可說是其中的遺珠之憾。除此之外，參與開發的許許多多無名英雄全心的投入與團隊的研究努力，再次讓我們感受到Pembro的偉大並非湊巧，而是起源於卓越的眼光及永不放棄的奮鬥精神。現今，已有多達五種PD-1或 PD-L1抗體，包括Pembro、Nivolumab、Atezolizumab、Avelumab與Durvalumab，透過種種免疫腫瘤學研究與試驗的發現，預期未來將有更多有助於治癒癌症患者的療法將應運而生。

參考文獻：
  1. The startling history behind Merck’s new cancer blockbuster. Shaywitz D. Forbes. 2017, July 26 02:15am.
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  3. 〈沙利竇邁悲劇半世紀〉，李尚仁著，《科學發展》 2015年7月511期。
  4. Identification of a primary target of thalidomide teratogenicity. Ito T. et al.,Science. 2010 Mar, 327(5971):1345-1350.
  5. Waste disposal: An attractive strategy for cancer therapy. Salami J and Crews CM, Science. 2017 Mar, 355(6330):1163-1167.

《文/圖：生技與藥物研究所徐祖安研究員、洪慧貞協同研究員/審校：生技與藥物研究所陳炯東所長》