第 762 期

研究發展
AhR-RORγt蛋白質複合體為自體免疫疾病具潛力之新穎生物標記及治療標靶
AhR-RORγt complex is a novel biomarker and therapeutic target for autoimmune diseases

本院免疫醫學研究中心譚澤華特聘研究員暨主任率領莊懷佳助研究員及研究團隊，結合基礎醫學及臨床醫療研究，歷時7年，成功揭示MAP4K3激酶過量表現所誘發之「AhR-RORγt蛋白質複合體」形成，正是自體免疫疾病的致病關鍵。相關研究已發表於Science雜誌系列《科學尖端（Science Advances）》期刊；研究發現AhR-RORγt蛋白質複合體與自體免疫反應致病性細胞激素IL-17A之產生息息相關，為自體免疫疾病的醫療策略帶來嶄新的治療方向。研究成果於2018年10月1日假衛生福利部召開記者會。

自體免疫疾病位列我國十大重大傷病之第三名，自體免疫疾病是一種人體內的免疫系統攻擊自己身體正常細胞的疾病，例如全身紅斑性狼瘡、類風濕關節炎、僵直性脊椎炎和乾癬性關節炎等。患者飽受病痛，需要終生治療與用藥，對生活影響甚鉅，亦被稱為「不會死的癌」。

譚澤華特聘研究員（台灣生技醫藥發展基金會（TBF）生技講座）與莊懷佳助研究員之研究團隊，多年來持續研究自體免疫疾病全身性紅斑狼瘡的致病機轉，並積極推動研發新穎的治療方式。該研究團隊先前突破性的研究成果發現：人體中存在一種調控發炎反應的酵素蛋白激酶GLK（又稱為MAP4K3），GLK蛋白激酶會活化PKCθ蛋白激酶，並誘發下游激酶IKK活化，因而活化轉錄因子NF-κB，刺激T淋巴細胞產生發炎反應。自2011年起，研究團隊陸續發表國際期刊論文指出，GLK蛋白激酶於多種自體免疫疾病患者之T淋巴細胞過量表現，且與患者的疾病嚴重度有高度相關。然而，GLK蛋白激酶所調控的發炎反應原本是免疫系統抵抗外來病原的防衛機制，如何在GLK蛋白激酶過量表現下，導致自體免疫疾病的致病機制，仍然懸而未解。

為了研究GLK蛋白激酶在T淋巴細胞中過量表現造成自體免疫疾病的致病機制，7年前，譚澤華特聘研究員的研究團隊創建T淋巴細胞專一性GLK基因轉殖（Lck-GLK）小鼠，以模擬患者體內T淋巴細胞中GLK蛋白激酶大量表現的狀態。研究發現，此基因轉殖小鼠自發性地產生自體免疫疾病，許多器官如：肺、肝、腎、眼睛、關節均產生病變，其血清中自體抗體含量大幅增加。再分析其血清中多種發炎性細胞激素，發現自體免疫疾病致病細胞激素IL-17A的含量特別地增加。由於GLK會活化轉錄因子NF-κB，研究團隊也訝異於，為何GLK過量表現於T淋巴細胞中僅誘發細胞激素IL-17A大量表現，而不會誘發受轉錄因子NF-κB調控的發炎性細胞激素。

過去五年來，該研究團隊運用Lck-GLK小鼠持續研究，並將此基因轉殖小鼠與5種不同的基因剔除小鼠配種，終於解開GLK蛋白激酶雙管齊下地控制IL-17 A轉錄之獨特的訊息傳遞路徑。首先，GLK蛋白激酶透過PKCθ磷酸化AhR轉錄因子，促使AhR轉錄因子進入至細胞核中。其次，GLK蛋白激酶透過IKKβ磷酸化RORγt轉錄因子於其serine-489位點，促使磷酸化的RORγt與AhR相互結合，藉由AhR帶動AhR-RORγt蛋白質複合體進入細胞核內，與IL-17A基因啟動區結合，共同啟動IL-17A基因轉錄。因此，GLK蛋白激酶過量表現的T淋巴細胞大量分泌致病細胞激素IL-17A，造成自體免疫疾病（圖1）。

此外，除了轉錄因子NF-κB之外，其他發炎性細胞激素的關鍵轉錄因子並未受GLK蛋白激酶調控，因此，GLK蛋白激酶過量表現透過AhR-RORγt蛋白質複合體專一性地誘發細胞激素IL-17A產生。反之，抑制AhR-RORγt蛋白質複合體形成可專一性地調降IL-17A產生，而不會影響其他細胞激素的產量，也因此不會影響生物體內所必須之其他生化反應。本研究揭示GLK蛋白激酶造成自體免疫疾病的致病機制，並且首度揭露轉錄因子RORγt蛋白上之致病性磷酸化位點。此研究成果於2018年9月12日發表於Science Advances期刊。

進一步分析患者臨床檢體發現，GLK所誘發的AhR-RORγt蛋白質複合體在自體免疫疾病患者的T淋巴細胞中大量增加。再次驗證GLK蛋白激酶及其下游訊息傳遞路徑與自體免疫疾病高度相關，更指出AhR-RORγt蛋白質複合體可作為自體免疫疾病生物標記。此外，由於抑制AhR-RORγt蛋白質複合體形成可專一性地調降IL-17A產生，避免造成其他副作用，可望作為抑制IL-17A之外的替代療法。因此，AhR-RORγt蛋白質複合體為具潛力的自體免疫疾病治療標靶。此項以阻斷GLK所誘發的AhR-RORγt蛋白質複合體來治療自體免疫疾病的方式，已於2018年8月申請美國暫時性專利。

治療自體免疫疾病長久以來是醫界難解的挑戰之一，雖然近年國際大藥廠紛紛投入開發IL-17A抑制劑，多屬於大分子蛋白抗體類的生物製劑，目的在抑制細胞外過量的IL-17A，然而，抗體藥發展成本較高是經濟上龐大的負荷。再者，反覆地擦淹水之地（拮抗細胞外IL-17A），不如直接關上漏水的水龍頭（上游細胞內的AhR-RORγt蛋白質複合體）。此研究發現產生IL-17A細胞激素的關鍵機制，更精準鎖定IL-17A上游細胞內專一性關鍵開關的因子，直接從源頭關掉使IL-17A無法產生，具有潛力用以開發成本較低的小分子標靶藥物，是一個嶄新的醫療策略。

本研究論文全文：http://advances.sciencemag.org/content/4/9/eaat5401
《文/圖：免疫醫學研究中心莊懷佳助研究員、譚澤華特聘研究員》