第 765 期

研究發展
利用去磷酸酶DUSP6治療自體免疫疾病
DUSP6 mediates T cell receptor-engaged glycolysis and restrains TFH cell differentiation

T細胞活性增加與自體免疫疾病息息相關，目前已知增強對於葡萄糖依賴性的這種代謝途徑的重整與T細胞功能有極大關連。然而，活化後的T細胞如何調節糖解作用仍屬未知。本院免疫醫學研究中心蘇郁文副研究員實驗室發現，T細胞可透過T細胞受體（T cell receptor, TCR）傳遞的活化路徑調節糖解作用。實驗人員發現，T細胞經T細胞受體活化後，會大幅地增加關鍵酵素磷酸果糖激酶（phosphofructokinase, PFK）的活性（圖1左）。然而，缺乏去磷酸酶DUSP6表現的T細胞經活化後，無法誘導磷酸果糖激酶的活性，同時也無法活化細胞的糖解作用。這些糖解作用缺損的細胞轉而加強運用粒線體的有氧呼吸，亦伴隨較多的細胞凋亡。研究人員進一步分析缺乏DUSP6表現的其他類型的免疫細胞，包含B細胞、巨噬細胞（macrophages）、樹突細胞（dendritic cells）等，發現糖解作用皆為正常。而細胞激素IL-21（IL-21）是促進TFH輔助細胞（follicular helper T cells）分化的重要細胞激素；研究團隊的徐偉展博士後研究員發現，相較於正常的T細胞，缺乏DUSP6的T細胞產生更多IL-21，並更為依賴TCR-JNK/p38路徑與脂肪酸氧化（fatty acid oxidation, OXPHOS）的代謝途徑分泌IL-21（圖1右）。DUSP6基因剔除小鼠在免疫反應前後，都有TFH輔助細胞增加的現象，亦產生更多IgG2，顯示抑制DUSP6的表現將可促進TFH輔助細胞分化與抗體反應。


圖1：（左）T細胞經T細胞受體活化後，會大幅地增加磷酸果糖激酶（PFK）的活性，促進T細胞的存活率。（右）缺乏DUSP6的T細胞產生更多IL-21，並更為依賴TCR-JNK/p38路徑與脂肪酸氧化（OXPHOS）的代謝途徑分泌IL-21

此研究說明DUSP6在T細胞具有多種調節功能。在活化前期，T細胞透過提高DUSP6的表現以提高糖解效率，維繫細胞的存活；在T細胞分化後期，降解DUSP6表現會加強T細胞受體訊息傳遞鏈JNK/p38的訊息強度，並促進TFH輔助細胞分化與IL-21生成。此研究成果已發表在國際期刊美國國家科學院院刊PNAS。

本研究發現DUSP6是連結T細胞受體訊息傳遞鏈至T細胞代謝的關鍵分子，亦為T細胞獨有與特殊的調控機制。同時顯示，抑制DUSP6可抑制T細胞糖解作用，並降低細胞存活率。此研究機轉可應用於發展DUSP6抑制劑，以治療T細胞活性增加的自體免疫疾病。
《文/圖：免疫醫學研究中心蘇郁文副研究員》