第 247 期

研究發展
剪力遏止腫瘤細胞週期及轉移之分子機制
Tumor cell cycle arrest induced by shear stress: Roles of integrins and Smad

國衛院醫學工程研究組血管分子生物工程實驗室（Vascular molecular bioengineering lab）近期在有關腫瘤組織間隙流（Interstitial fluid flow）所引起的剪力（Shear stress）遏止腫瘤細胞週期（Cell cycle arrest）及轉移（Metastasis）的研究上，獲得具體的成果。這項研究成果已於今年三月發表於國際知名的「美國國家科學院刊（Proc. Natl. Acad. Sci. USA）」。

力學微環境（Mechanical microenvironment）對於組織及細胞的生長、功能及致病的病理機制密切相關。組織間隙流會改變組織周邊及內部的力學微環境，刺激細胞反應及功能調節。近年來的研究發現，間隙流所引起的剪力與壓力對腫瘤細胞的轉移、侵入，和抗腫瘤藥物的療效上，有重要的影響。美國哈佛醫學院Rakesh K. Jain教授的研究團隊於2007年指出，腫瘤組織內部中心因壓力較大，其組織間隙流之流動速度及剪力幾乎趨近於零，而越靠近腫瘤組織周邊，間隙流速度及剪力越大，此現象被認為有助於腫瘤細胞脫離主腫瘤而進行轉移作用，亦影響抗腫瘤藥物傳送釋放（Drug delivery）至腫瘤部位的效率。臨床顯示，腫瘤細胞的轉移常發生在如肝臟等特定組織或器官，但其他器官如心臟和主動脈等具有高剪力作用的區域（約每平方公分12達因以上），則不易發生腫瘤轉移。高剪力是否會影響腫瘤細胞的生長及轉移過去尚無相關文獻報導，故為本項研究進一步探討之重點所在。

醫學工程研究組血管分子生物工程實驗室首次發現高剪力可遏止腫瘤細胞的細胞週期及轉移，並發現相關的分子機制。研究中利用四種不同的腫瘤細胞（人類MG63和SaOS2骨癌細胞、SW1353軟骨癌細胞，和SCC25口腔鱗狀癌細胞），施予每平方公分12達因之剪力，發現剪力會遏止此四種腫瘤細胞的細胞週期，令其停止在G2/M階段而不致惡化，而此細胞週期的遏止與其調控因子（包含Cyclin A/B1、Cdk1，及p21）的表現與活性受到剪力的調節有關（見圖）。這項結果發現高剪力對腫瘤細胞週期的調控作用與許多治療並抑制腫瘤生長的抗癌藥物相似。研究進一步發現剪力會造成腫瘤細胞膜上的αvβ3及β1Integrin蛋白與骨型態發生蛋白（Bone morphogenetic protein）的第一型受體A進行交互作用，進一步活化細胞內骨型態發生蛋白專一的訊息蛋白Smad1和Smad5；Smad1和Smad5會各自對不同細胞週期調控因子的表現與活性產生調控作用。有趣的是，對於控制G2/M階段最重要的Cdk1蛋白活性會受到Smad1和Smad5的抑制而導致細胞週期遏止。研究中亦探討剪力對腫瘤細胞分化及轉移的影響，發現與骨骼生成及腫瘤轉移有關的主要轉錄因子Runx2的活性，會受到剪力作用而抑制，研究結果亦證實此Runx2活性的抑制主要是受到Smad5蛋白的調控。

本項研究闡明剪力對於抑制腫瘤細胞分化、控制細胞週期、及轉移具有調控作用，並示範其相關分子調控機制，提出力學微環境中剪力具備自然調節作用的看法。本項研究結果有助於提供研發新型抗腫瘤藥物的理論基礎，藉以調節腫瘤細胞間隙流所引起的力學微環境，以達成最佳化抗癌藥物輸送及治療的目的。

原文：Shun-Fu Chang, Cheng Allen Chang, Ding-Yu Lee, Pei-Ling Lee, Yu-Ming Yeh, Chiuan-Ren Yeh, Cheng-Kung Cheng, Shu Chien, and Jeng-Jiann Chiu*.Tumor cell cycle arrest induced by shear stress: Roles of integrins and Smad. PNAS 2008 105: 3927-3932
《文/圖：醫學工程研究組裘正健博士》