NHRI Communications
健康知識
生命的奧祕：細胞的死亡 (下) -- 細胞凋亡
Cell death: Apoptosis
啟動細胞凋亡
到底細胞何時會決定要啟動細胞凋亡來結束細胞的生命？或者我們要問何種物質讓細胞決定啟動細胞凋亡？
A. 正向性訊息 (positive signals) 消失：
正向性訊息是維持生存所需，大部分細胞需要不斷接收來自其他細胞的刺激，例如他們所附著生存的週遭細胞。
正向性訊息可包含：
1. 神經細胞的生長因子
2. 介白素 Interleukin-2 (IL-2) : 淋巴細胞有絲分裂所需的必要因子等。
B. 接收到負向性訊息(negative signals)：
1. 細胞內部氧化物質(Oxidants)增加。
2. 這些氧化物質或其他物質損害了 DNA ，例如紫外線(ultraviolet light)、X光、化學治療藥物等。
3. 失調的蛋白質累積過量。
4. 小分子結合細胞表面的特定受體，讓細胞啟動細胞凋亡這種死亡激素(death activator)包括：
- 細胞壞死阿爾發因子(TNF-α )結合TNF受體。
- Lymphotoxin (又稱 TNF-β) 結合TNF受體。
- Fas Ligand (FasL)小分子會結合細胞表面受體 Fas (又稱CD95)。
細胞凋亡的三種機制
A、細胞內自行產出的死亡訊息： 1. 健康的細胞，其粒線體的外層表膜分布著許多Bcl-2蛋白質。Bcl-2蛋白質可抑制細胞凋亡。
2. 例如Reactive Oxygen Species等入侵因子所引發的細胞內部的損壞可引起下列變化(圖1)：
- 相關蛋白質(BAD 和 BAX)移轉到粒線體的表層面而與Bcl-2結合，阻斷對細胞的保護作用，致使粒線體外膜穿孔，導至細胞素 C (cytochrome C) 外漏流入胞物質。
- 外漏細胞素 C 聯結 APAF-1 蛋白質(Apoptotic protease activating factor-1)，耗用ATP提供的能量，結集形成apoptosomes，apoptosomes聯結並活化凋亡蛋白酶 (Caspases) -9 。
- Caspases-9 為 Proteases，可分裂蛋白質，並活化其他Caspases (Caspases -3 和 -7) 。活化之Caspases引發蛋白質水解(proteolytic)活性，分解細胞液 (cytoplasm) 中的結構化蛋白質、裂解染色體DNA，引發細胞之吞噬。
B.來自細胞外部的死亡訊息：來自細胞外部的死亡訊息是透過細胞死亡受體通道(Death receptor pathway)所引入的死亡訊息。 其機制如圖2所示：
- Fas 或 TNF受體為細胞膜之蛋白質，他們的受體暴露在細胞外表面。
- 受體結合相對的死亡活化素 (The complementary death activator) FasL 或 TNF 後，傳遞訊息給 cytoplasm 細胞質，導致活化 凋亡蛋白酶 (caspase) 8。 Caspase 8 也像 caspase 9 一樣會啟動一系列的 caspase 活化活動，然後吞噬細胞。
細胞凋亡的早期變化是可以逆轉的 (reversible)，在某些例子中，凋亡的細胞直到被吞噬後才能算完全被消滅。
C. 細胞凋亡因子(Apoptosis-Inducing Factor, AIF)：
神經元，或其他細胞，有自我凋亡的方式，和以上兩種方式不同之處是在於神經元不運用 caspases。 AIF 因子是一種通常存在於粒線體的內外膜間之蛋白質，當細胞接收到信號須進行死亡時， AIF 因子從粒線體釋出進入細胞核，結合DNA，導至 DNA 裂解而促使細胞死亡。
細胞凋亡與癌症
A. 有些與癌症相關的病毒會耍把戲阻止細胞凋亡：
- Human Papilloma Virus (HPV)病毒會誘發子宮頸癌，一種HPV會產生E6蛋白質結合P53，抑制P53之細胞凋亡促進功能。
- Epstein-Barr Virus(EB病毒) 會引起感染性單核血球病 (mononucleosis) 並與一些淋巴瘤 (lymphoma) 有關。 EB 病毒會產生類似Bcl-2 的蛋白質或產生另一種蛋白質因而促成細胞增出 Bcl-2 蛋白質。兩種方式都讓細胞對抗細胞凋亡，造成癌細胞延續不斷分裂增殖(proliferate)。
- 有些 B-cell 白血病(Leukemias)和淋巴瘤 (Lymphomas) 細胞可表達高濃度的 Bcl-2 蛋白質，阻斷了促使這些細胞凋亡的信號，高濃度的 Bcl-2造成 Bcl-2基因轉殖插入到一個促進抗體生產的調控區域 (An enhancer region for antibody production)。
- 黑色素瘤(Melanoma, 皮膚癌)細胞可經由抑制APAF-1的表達躲開細胞凋亡。
- 有些癌細胞(尤其是肺癌與直腸癌)分泌可溶性的誘餌 (decoy)分子表達與FasL 結合，導至 FasL 不能和 Fas 結合，這使得 Cytotoxic T 細胞 (CTL) 不能引發癌細胞的細胞凋亡來殺死癌細胞。
- 有些癌細胞可表達高濃度的FasL 與Cytotoxic T 細胞表面Fas結合，反過來殺死 Cytotoxic T 細胞。
參考文獻：
1. http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages/A/Apoptosis.html
2. Apoptosis, Wikipedia, the free encyclopedia 維基百科
《文：編輯中心陳麗秋編譯；審稿：學術發展處梁春金博士；圖片來源：參考文獻1》