第 247 期

研究發展
無心插柳柳成蔭 – 漫談以天然物為始之新藥探索
A journey to novel drug discovery

時序回到2001年夏天，當時生技藥研組徐祖安博士的實驗室正著手發展一套抗C型肝炎（HCV）藥物篩選平台。某日，我與徐博士進行研究討論時，我們想到除了從生技藥研組既有之小分子化合物庫進行新藥篩選外，也可以利用台灣獨有天然物，作為抗病毒篩選化學庫，如能從中找到對抗病毒有活性之天然物，對於台灣天然物藥物之探索將具有創新性影響。因此，我隨即連絡任職於台灣大學化學系之郭悅雄教授，並在一個盛夏的午後，與徐博士一起拜訪郭教授。郭教授可說是台灣天然物藥物開發的專家，我們暢談以天然物進行抗病毒藥物篩選的構想，在郭教授大力支持下，他「慷慨解囊」地將其獨有的多個天然純化物提供給我們兩位後生晚輩做研究。只是，人算不如天算，後來我們從這些寶物中，並沒有篩選到一個能夠展現抗HCV活性的天然物。

然而，山不轉路轉。我們了解新藥研究是一個不斷探索與開發的過程，充滿風險與不確定性，唯有從失敗中學習，創造轉機，才是成功的不二法門。我與當時任職國衛院的阮麗蓉博士註1和張淑媛博士註2為舊識，得知阮博士的實驗室也正在發展一套抗HCMV（人類巨細胞病毒）藥物篩選平台。經與徐博士與郭教授討論後，決定為這批得來不易的天然藥物庫，尋找另一個春天。

HCMV為皰疹病毒（Herpes virus）之一種，根據研究報告指出，全球約有百分之七十的人口曾被此病毒感染，成年人甚至高達超過百分之八十都曾被HCMV感染。人類巨細胞病毒不僅造成胎兒發育異常，與動脈硬化也息息相關，長期潛伏於人體的病毒更可能間接導致細胞癌化及增生。此外，若人體免疫機能受損，潛伏的病毒將復發並造成致死疾病。據估計，超過四分之一的愛滋病患死於人類巨細胞病毒感染。目前對抗人類巨細胞病毒感染的傳統用藥為核甘酸衍生物Ganciclovir，Cidofovir，及Foscarnet，主要作用於抑制病毒所產生之去氧核醣核甘酸聚合酶（DNA polymerase）活性。這些藥物不僅具高度細胞毒性，更易引發抗藥性病毒株的產生。故開發新穎抗HCMV藥物，實為抗病毒領域相當重要的課題註3。

經過2001年整個夏天的努力，在阮麗蓉和張淑媛博士的共同合作下，利用病毒空斑實驗（virus plaque assay），從郭教授所提供之天然物中發現Helioxanthin（賽菊芋黃素）能降低人類巨細胞病毒的增生能力，其抑制半數HCMV感染的劑量(ID50）為10 nM。Helioxanthin是屬於一種arylnaphthalene木酚素，純化自台灣特有天然樹種之單一成份萃取物[Taiwania cryptomerioides Hayata (Taxodiaceae），台灣杉註4]，先前曾經被報導其抗HBV活性，但從未被報導過有關抗HCMV活性。接者，我們也利用反轉錄（Reverse Transcription）及西方墨點法（Western Analysis）實驗，亦發現Helioxanthin能有效地抑制人類巨細胞病毒核醣核甘酸（RNA）和蛋白質的產生。針對Helioxanthin對於細胞可能產生的毒性，我們也做了MTS實驗。實驗證明Helioxanthin對於半數細胞可能產生毒性的劑量（LD50) 大於20 μM。同時我也根據Helioxanthin為先導藥物，進一步合成一系列Helioxanthin衍生物，包括其透過肝細胞之微粒體之代謝產物，實驗證實也具備相當好的抗HCMV活性。根據這些創新的研究結果，研究團隊在2002年5月23日向美國專利商標局 (USPTO）申請一項抗 HCMV美國暫時專利，並於2003年5月21日分別提出美國正式專利和中華民國專利申請，其中的中華民國專利甫於2008年2月11日正式獲得中華民國智慧財產局核准 註5。

雖然Helioxanthin並沒有如七年前我們所構想，成為以天然物為出發點之抗HCV藥物，但由於國衛院各研究組在不同的疾病領域具有多樣性之研究基礎與創新的技術平台，我們藉由跨單位合作，為這個屬於台灣特有天然樹種之單一成份萃取物找到一個新生命。也因為這樣的成功經驗，奠定了日後生技藥研組在新藥開發之研究領域，更加善用國衛院其他研究組既有之研究專長（例如癌症之基礎與臨床研究），同時也積極擴展我們與院外其他研究機構之合作，希望能讓一加一大於二，增加藥物研發之成功機會。在此，我們也非常感謝郭悅雄教授之支持，得以讓此項研究獲得令人欣喜的成果。更希望未來能有機會將此新藥研發成果專利延續。

【註 1】阮麗蓉博士目前任職於中央研究院基因體中心助研究員。
【註 2】張淑媛博士目前任職於國立台灣大學醫學院醫技系助理教授。>
【註 3】Expert Opin. Ther. Patents (2007) 17(4):407-418。
【註 4】台灣杉（Taiwania cryptomerioides），俗稱：亞杉。科名：杉科。分布： 原產台灣，生長於海拔500－2600公尺地區。性狀：常綠大喬木，幹通直，老枝上的葉為鱗片狀。
【註 5】一種抗病毒之醫藥組合物專利（TW I293248），徐祖安、謝興邦、阮麗蓉、張淑媛、郭悅雄，專利期限至2023年5月21日。
《文：生物技術與藥物研究組謝興邦研究員；攝影：編輯中心》