第 249 期

研究發展
EB病毒再活化與相關癌症發炎現象之關係：EB病毒溶裂期轉活化蛋白質Zta促進鼻咽癌細胞表現趨化因子IL-8
Epstein-Barr Virus Lytic Transactivator Zta Enhances Chemotactic Activity through Induction of Interleukin-8 in Nasopharyngeal Carcinoma Cells

國衛院臨床研究組張堯博士實驗室進行EB病毒再活化與相關癌症發炎現象的關係研究，探討EB病毒在鼻咽癌細胞株中進入溶裂期時的趨化因子IL-8的表現，此研究成果發表於今年4月份的病毒學期刊Journal of Virology (82:3679-3688)。

Epstein-Barr病毒 (EB病毒) 與許多人類惡性腫瘤有關，例如鼻咽癌、何杰金氏淋巴癌及NK/T細胞淋巴癌等。科學家發現EB病毒再活化進入溶裂感染期，不但是罹患與此病毒相關癌症的風險因子，也是這些癌症診斷、癒後和腫瘤復發的顯著標記。近來研究指出：局部慢性發炎的環境在癌症發生的全程中扮演多種重要的角色，例如能促進腫瘤的初始、增長、血管生成、侵犯、轉移以及免疫調節功能。科學家也觀察到與EB病毒相關的腫瘤組織 (如鼻咽癌和何杰金氏淋巴癌) 也具有類似發炎反應的特徵，包括白血球的嚴重浸潤，大量發炎性細胞激素的表現，以及發炎相關的基因轉錄因子的活化表現。目前認為在這種類似發炎的微環境 (microenvironment) 中，癌細胞與浸潤白血球之間的交互作用，對於鼻咽癌的形成極為重要。舉例來說，透過鼻咽癌細胞膜上的CD40與浸潤淋巴球表面的CD40L結合，可以使癌細胞免於CD95所引發的細胞凋亡 (apoptosis)。此外，一項臨床報告指出：T細胞的高浸潤程度似乎與鼻咽癌的癒後不良有關，再度顯示這些腫瘤組織中的白血球在癌症發展中扮演某些角色。

趨化因子（chemokines）是吸引免疫細胞造成局部浸潤的蛋白質，在鼻咽癌組織中可以偵測到多種趨化因子的表現，包括介白素-8 (IL-8)、MIPs、MCPs和RANTES，故可以解釋腫瘤組織中白血球浸潤的現象。目前已知EB病毒潛伏期膜蛋白質LMP1會促進趨化因子的產生，但是當EB病毒再活化進入溶裂期後又會如何調控趨化因子仍然未知。我們實驗室首先運用抗體矩陣分析技術，發現當EB病毒在鼻咽癌細胞株中進入溶裂期時，一些趨化因子的表現會隨之增加，而其中最顯著也最一致會被誘發的趨化因子是IL-8。進一步的研究指出：EB病毒再活化時最早表現的溶裂期蛋白質Zta，可以促進IL-8的產生：Zta不但促使鼻咽癌細胞分泌IL-8，細胞內的IL-8蛋白質與RNA亦同時增加。Zta是屬於bZIP家族的轉錄因子，可以藉由結合到DNA的方式活化標靶基因的表現。我們發現Zta的確能活化IL-8基因的啟動子，並且在該啟動子中找到兩段Zta反應序列，後續實驗結果也顯示Zta可以結合到這兩段DNA序列上。失去DNA結合能力或轉活化能力的Zta突變蛋白質則無法誘發IL-8的表現，更進一步佐證其中的分子機制。最後我們還證實Zta所誘發的IL-8具有趨化活性，可以吸引顆粒性白血球的趨向移動。因此，我們認為EB病毒在鼻咽癌中的溶裂期感染，將可能藉由Zta誘發IL-8 (或其他趨化因子)，促進白血球浸潤，以建立有利於腫瘤發展的局部發炎環境。

事實上IL-8除了是一種趨化因子之外，同時還具有多種促進腫瘤惡化的功能：它可以當作某些癌細胞的生長因子，可以促進腫瘤的血管新生，甚至能增強癌細胞的轉移能力。許多文獻也支持了IL-8和鼻咽癌的關連。例如鼻咽癌細胞若表現IL-8的受體CXCR1，患者會有較差的存活率；而IL-8在鼻咽癌組織中的表現量與該腫瘤的血管生成程度呈正相關；再加上鼻咽癌是一種轉移率很高的腫瘤，更讓人好奇IL-8在其中可能的貢獻。我們的研究提供了全新的線索，將EB病毒的再活化與發炎相關的致癌機制連結起來，指引出一個值得深入探討的方向。另一個不能忽視的現象是：儘管鼻咽癌組織中存在著大量浸潤的白血球，癌細胞並不會因此受到毒殺，顯示這種類似發炎的微環境中，同時也具有一定程度的免疫抑制反應，EB病毒感染的癌細胞如何與浸潤的白血球互動，以調控其免疫功能的活化與抑制，也是我們正在探討的重點之一。希望藉由釐清這些互動機制，可以更了解鼻咽癌發生與惡化的原因，並且研發出更有效的治療或預防策略。
《文/圖：臨床研究組張堯博士》