第 251 期

研究發展
硒吩類抗癌化合物的研究與開發
Research and development of anticancer compound, selenophenes

癌症為國內十大死亡原因的第一位，主要治療的方式包括手術治療、放射線治療和化學治療等。癌症研究所張俊彥所長的研究室中，研究重點之一為進行化學治療新藥的研發與藥理機制之探討。近年來本研究室對於天然藥物的研發產生極大的興趣；事實上我們可以發現，目前臨床上使用中的許多抗癌藥物，皆為天然之植物成分或其衍生物，如長春花鹼系藥物vincristine與vinblastine、喜樹鹼衍生物CPT-11與Topotecan、曼陀羅草中epipodophyllotoxin類之etoposide （VP-16）、與太平洋紫杉中之生物鹼 paclitaxel等。因此，我們相信大自然中所蘊含的豐富寶藏，可作為抗癌新藥研發之重要來源。民間傳說中含「漏蘆」中草藥（山防風, Echinops grjsii Hance）的藥方具有抗癌的活性，先前的文獻報告指出山防風中含有大量的噻吩（thiophenes）化合物（如圖），這些化合物後來也被證實為是山防風中主要的抗癌活性成份，其中α-terthiophene 亦為有效的PKC-α與PKC-β2抑制劑。

近來許多研究證實，微量元素硒以及含硒相關化合物（selenium-containing compounds）能抑制腫瘤的生長以及誘發癌細胞的凋亡，由於硫與硒在化學元素週期表中屬同一族，因此普渡大學與生物技術開發中心的藥物研發團隊將山防風之α-terthiophene中的硫以硒取代，發展出一系列硒吩類（selenophenes）化合物。在不同化學修飾情況下，其中將N-methylpyrrole與hydroxymethyl 取代基引入硒吩化合物，合成出一個新穎的硒吩三環衍生物D-501036（如圖），此化合物除了克服噻吩與硒吩類化合物的低穩定性與溶解性外，也顯著提高其抗癌生物活性。

有關D-501036的抗癌生物活性與作用機制的闡明之相關研究方面，以張俊彥所長研究室為主軸，並包含生物技術開發中心、普渡大學、中國醫藥大學等研究團隊共同合作所完成。研究中發現，D-501036對一系列的癌細胞（包括腎癌、肺癌、肝癌、乳癌、鼻咽癌、攝護腺癌、大腸直腸癌與子宮頸癌等）有極佳的細胞毒性，但對正常的上皮細胞與纖維樣細胞則無影響，顯示D-501036具有特異及高效之抗癌活性。此外，D-501036對由Paclitaxel與vincristine等藥物所衍生之多重抗藥蛋白p-gp170/MDR高度表達之抗藥細胞，亦不具有交互抗性的情形發生。D-501036可以使細胞週期停留在S期，隨後造成sub-G1期的大量累積。進一步的研究發現，D-501036可以快速引發氧化壓力與DNA加成物（DNA adduct）的形成，進一步造成DNA的斷裂，之後活化ATM-Chk訊息傳導相關蛋白，並藉由粒腺體路徑，進而造成細胞的凋亡。進一步地，臨床前期的動物實驗結果也顯示，以D-501036來處理荷瘤裸鼠，可以完全阻斷腎癌細胞的生長，因此，D-501036為一極具潛力的抗癌候選藥物。有關這部份的研究成果，目前已發表於2007年 Molecular Cancer Therapeutics與Biochemical Pharmacology。現階段我們設計不同傳統治療與合併D-501036之治療策略，結果顯示，D-501036扮演化療增敏劑之角色。此外，雖然D-501036可以克服目前多重抗藥性的問題，然而，我們也想進一步釐清D-501036本身抗藥性衍生的機轉，我們相信相關研究的闡明，將有助於未來D-501036臨床治療上的應用與發展。


參考資料
1.Juang, S.-H., Lung, C.-C., Hsu, P.-C., Hsu, K.-S., Li, Y.-C., Hong, P.-C., Shiah, H.-S., Kuo, C.-C., Huang, C.-W., Wang, Y.-C., Huang, L., Chen, T.S., Chen, S.-F., Fu, K.-C., Hsu, C.-L., Lin, M.-J., Chan, Cj, Ashendel, C.L., Chan, T.C.K., Chou, K.-M., and Chang, J.-Y.* D-501036, a Novel Selenophene-based Triheterocycle Derivative, Exhibits Potent in vitro and in vivo Anti-tumoral Activity Which Involves DNA damage and ATM Activation. Molecular Cancer Therapeutics 2007 Jan; 6(1): 193-202.
2.Shiah, H.-S., Lee W.-S., Juang S.-H., Hong P.-C., Lung C.-C., Chang Cj, Chou K.-M. and Chang J.-Y.* Mitochondria-mediated and p53-associated apoptosis induced in human cancer cells by a novel selenophene derivative, D-501036. Biochemical Pharmacology 2007 Mar 1; 73(5):610-9
《文/圖：癌症研究所郭靜娟博士》