第 257 期

研究發展
病毒相關噬血症候群的致病機制與治療
Pathogenecity and Therapy of Epstein-Barr Virus induced Hemophagocytic Syndrome

噬血症候群（hemophagocytic syndrome, HPS）是一種主要由病毒感染所引起的細胞激素（cytokine）過度分泌及組織傷害的高致死性疾病，與細菌所引起的敗血症（sepsis）具有相似的生物學作用及嚴重性或高死亡率，禽流感及SARS冠狀病毒皆可引起。在一些過敏性疾病及癌症偶而也會引發此症。在過去的五十多年間，噬血症候群的診斷曾在醫學界引發爭論，包括究竟是一種惡性組織球症（histocytic medullary reticulosis, HMR；或malignant histocytosis）或是一種良性免疫反應皆不確定。直到1979年，Risdall提出此症候群是由病毒引起的反應才逐漸受到澄清。近來則因H5N1禽流感病毒的高死亡率與此症候群相關，而廣受醫界重視。

1970年代起，台灣地區的1至2歲幼兒每年皆有近百人死於此症，病人發燒、肝脾腫大，併有血凝固障礙及造血機能傷害，病人通常在發病1-2週內因繼發性真菌或細菌感染死亡。台灣地區的此種小兒疾病，與歐美所見的性連淋巴增生疾病（X-linked lymphoproliferative disorder, XLP）幼兒致死性疾病相似，但並無家族性。1989年，我們發現此病主要由EB病毒引起，而且在1994年更發現EB病毒主要感染T細胞，而非傳統的B細胞，是本病重要的突破性發現。1996年，本實驗室證明EB病毒感染T細胞後會引發Th1細胞激素腫瘤壞死因子（TNF-α）之過度分泌，而導致吞噬細胞之活化及血球吞噬現象。2000年起，本實驗室更證明EB病毒的LMP-1蛋白信息路徑，經由NFκB引起細胞激素TNF-α之活化。在2003年起系列的研究證實EB病毒的LMP-1引起TRAFs/NFκB/SAP/SLAM/ERK之信息路徑，最近也發現此信息路徑是經由ATF5抑制SAP基因而引發T細胞SLAM/ERK的活化，導致TNF-α及interferon-γ的過度表現。不單在EB病毒感染，其他原因所引起的免疫過度反應也都可發現ATF5轉譯因子之活化，因此，此一NFκB/ATF5/SAP/SLAM/ERK信息路徑可能是不正常T細胞免疫反應的一個共通信息路徑。

在澄清了病因及致病分子機制後，自2005年起本團隊開始進行病人治療的藥物研究，針對NFκB信息進行抑制，發現PPAR活化劑（peroxisome proliferators activated receptor agonist）可以抑制細胞激素之分泌以及抑制病毒之複製，在動物實驗中可以延長存活率60%，將是目前噬血症候群治療上的一個重要里程碑。相關研究發表於Lancet (1989)、J Clin Invest (1997)、Blood (2005)、Am J Pathol (2007)。此綜論由台灣醫誌邀稿寫成。
《文/圖：臨床研究組蘇益仁組主任》