第 267 期

研究發展
奈米科技於活體智慧型靶向傳遞系統之設計與臨床醫療之應用研究
Design of an intelligent in vivo delivery system using nanoparticulates for medical clinic

智慧型靶向傳遞系統，對傳統藥物的治療帶來一大改善。利用這些智慧型奈米劑型的設計，可以將藥物有效率地送到發病處，使其局部藥物濃度提昇，達到最佳療效。本研究主要是利用中孔洞奈米矽球，作為新型口服性藥物的載體。二氧化矽具備無毒性與生物相容性，因此已廣泛用於食品添加物中。在這項研究中，筆者與本院醫工組羅履維副研究員及台大化學系牟中原教授利用奈米自組裝技術，設計出一高表面積之多孔性奈米矽球，其每克矽球內表面積可高達一個足球場之面積大小。其次，我們在矽球骨架中設計一個可以專一性釋控藥物於結腸道之功能。因此，我們不但可以大量攜帶藥物分子，利用身體腸胃道之酸鹼值的差異，負載於孔洞中的藥物分子，可以在胃酸條件下得到良好保護，而在結腸道的中性環境下則進行藥物的釋放。此發明可大幅改善目前腸胃道口服藥物之容易分解、無專一性及藥物副作用等問題。此部分研究結果，已被國際期刊Adv. Funct. Mater. 接受。

口服結腸定位釋藥系統（oral colon-specific drug delivery system, OCDDS）主要是利用特殊的劑型技術，使藥物經由口服後在胃及小腸內不釋放，而到達結腸部位才進行定點釋放的新型劑型。利用這技術可提供以下幾項優點: (1)、避免藥物在胃酸條件下分解與失活。 (2)、可將治療結腸的藥物有效地輸送到結腸部位，降低傳統藥物的毒副作用，以減少藥物的使用劑量與提高藥效。 (3)、結腸段對大分子蛋白質藥物有好的吸收，此定點釋藥技術可避免此類藥物被胃腸道酶所降解，提昇蛋白質藥物的口服利用度。 (4)、結腸定位釋藥可有效控制時發性疾病的緩解與治療。目前臨床上常用的結腸給藥系統主要有時控型、pH敏感型、與酶控型結腸給藥。時控型主要是利用胃腸道的轉運時間不同來設計出時間控制劑型，用以達成延遲藥物的釋放。時控型製劑在設計上雖然簡單，但由於藥物在胃的排空時間變異很大，使得這種系統常導致藥物在腸胃道提前釋放或無法釋放等問題。pH敏感型主要是基於腸胃道的生理特徵來設計。通常胃的pH值變化為1~4 （依是否進食而定），而十二指腸、空腸到盲腸的pH變化則分別為4.0~5.5、5.0~7.0與 7.0。所以，利用胃和小腸間酸鹼值明顯的差異，可以設計出pH敏感型釋藥系統。酸鹼敏感型製劑對於腸道釋藥雖然是一可行的方法，但對於結腸專一性給藥還是存在很多的問題，其主要來自於傳統劑型對於酸鹼敏感度不夠，因此對於小腸與結腸之間微小的pH值變化並無法達到其專一性釋控能力。酶控型結腸給藥主要是利用結腸部位特定的酶來活化並釋放藥物。由於胃腸道內的菌羣可以產生大量的酶，在不同腸胃道中有不同的菌落梯度，胃和小腸中大約存在有103~104 CFU/mL，而在回腸末端到升結腸菌落梯度則急遽增加到達1011~1012 CFU/mL。一些常見的腸胃道酶（如偶氮還原酶、β葡糖甘酸酶），可以活化前體性藥物以達成活性藥物的釋放。因此，很多研究利用有機高分子材料來負載前體性藥物，進一步經由胃腸道酵素將藥物進行活化。酶控型的缺點主要來自於胃和小腸中皆存在一些菌落導致藥物提前被酵素所活化，造成非專一性的釋藥。

先前，本中心與台大化學系合作發展出一系列中孔洞奈米矽球，作為一良好體內追蹤顯影劑。因為中孔洞奈米矽球具備大的內表面積與豐富的化學特性，我們可設計此奈米載體有攜帶與控釋藥物的能力，使其具有可以在接近結腸道生理環境下釋藥的能力。在這當中，奈米矽球骨架裡主要是修飾上帶有正電荷的四級銨鹽官能基來加強其對藥物的吸附力，而矽球表面豐富的矽氧官能基則會因為pH值的變化而產生強烈的電性改變（+30(酸性) ~ -30 mV(中性條件)）。利用表面矽氧官能基對電荷的調控，帶負電的分子在酸性下可以有效地被保護在奈米孔洞中，避免在胃酸條件造成藥物的分解與失活，而在中性的條件下藥物分子便可持續性地釋放出。進一步，我們也發現藉由調整四級銨鹽負載量比例，我們可以調控藥物釋放的酸鹼值，也因此定點專一性結腸給藥可以更精準地達成。在此研究中，我們將一臨床上用於治療結腸炎症的前體性藥物（sulfasalazine）吸附於奈米矽球孔洞中，並且證實利用這給藥系統可以專一性的在結腸酸鹼值下進行藥物的釋放，而在胃酸酸鹼值下則被有效地保護在孔洞中。因此，經由結合pH敏感型釋藥與酶控型釋藥系統可以有效提高治療藥物對靶向部位的局部濃度，並減少藥物對全身的毒副作用。

未來前景，我們可以利用這智慧型控釋給藥系統，結合一高效能顯影劑於同一中孔洞奈米矽球中，使其同時兼具對腸胃道顯影追蹤與智慧型給藥能力。此外，利用此載體來運送易分解的酵素、蛋白質或多肽藥物於結腸道也頗具可行性。這些被保護的酵素、蛋白或多肽分子可在腸道中清除體內有害物質，而結腸道的釋放可應用於治療一些需要持續性給藥的疾病。如口服性胰島素給藥系統可以改善傳統糖尿病患者需要一天注射四次以上胰島素的痛苦。因此，口服性給藥提供相對方便性，也因此病患對此療程有較高的接受度。
《文/圖：奈米醫學研究中心李佳洪博士後研究員、楊重熙主任》