第 269 期

研究發展
B型肝炎病毒Pre-S突變株證實可以預測肝癌的發生
Ground glass hepatocytes contain pre-S mutants and represent preneoplastic lesions in chronic hepatitis B virus infection

高雄長庚醫院由張簡吉幸醫師領導的團隊在權威的「胃腸學」雜誌（Gastroenterology 2007; 133:1466-74）發表，B型肝炎病人血清中如出現病毒pre-S突變株，則在5-10年內發生肝癌的機會比一般帶原者高3至5倍。此一前瞻性臨床追蹤研究證實了國衛院臨床研究組與成功大學醫學院研究團隊在2000年的發現，即pre-S mutants是一種病毒致癌蛋白（viral oncoprotein），與肝癌的發生相關，為B型肝炎病毒與肝癌間的致癌機制提出了一個全新且可能是最重要的致癌機制。

早在1986年，筆者在台大病理工作時即發現，HBeAg轉化後的B型肝炎病人會出現一種特殊的毛玻璃肝細胞（ground glass hepatocytes, GGH）叢聚生長成一個結節（附圖），似腫瘤前期增生病變，因此推測這些毛玻璃肝細胞（第二型 GGH）內所含表面抗原（surface antigen）必定有其特殊之處，可以引起肝細胞的加速生長。因此，1998年筆者到成大醫學院時開始去選殖第二型GGH內的病毒株，意外地發現這些第二型GGH內所含的表面抗原皆在pre-S2區的4~57 nt或2~55 nt有刪除（deletion）現象，即所謂的pre-S2刪除突變株或蛋白。此一pre-S2刪除突變蛋白貯積在內質網（endoplasmic reticulum, ER）內，除引起ER壓力信息及DNA損傷外，並會在pre-S2 N端的細胞質部分與JAB1結合，激活了p27/RB/cyclin A這一細胞增生信息路徑。我們在轉殖鼠中也發現pre-S2突變蛋白可以引起肝細胞異生（dysplasia）及肝癌的發生。所以，高雄長庚團隊發現pre-S突變株可以預測肝癌的報告，已確認了pre-S2突變蛋白在肝癌發生的重要性，可能比HBx蛋白的角色更為關鍵。除了第二型GGH外，我們也在第一型GGH（附圖）中發現內含pre-S1刪除突變蛋白，可以引起更強的ER壓力信息及DNA傷害，可能也與部分肝癌的發生相關。

目前我們已與成大醫學院的黃溫雅副教授共同研發出一個快速偵測pre-S突變株的晶片系統，可以在三天內決定病人血液中是否含有pre-S1或pre-S2突變基因，專利已在申請中，將於近期授權廠商量產及在醫院病毒實驗室進一步測試其特異性及敏感度，以作為臨床病人的應用。此外，我們也正與陽明大學的蔡亭芬副教授合作，以一種特殊的素材在pre-S轉殖鼠中測試抑制信息路徑及預防肝癌之發生。

我們近十年的系列研究已發表在Hepatology, American Journal of Pathology,Molecular Cancer Research,Carcinogenesis及Journal of Biological Chemistry等雜誌，其綜述論文並已發表在2008年8月的Journal of Gastroenterology & Hepatology。
《文/圖：臨床研究組蘇益仁特聘研究員》