NHRI Communications
研究發展
國衛院疫苗研發中心--過去與未來
NHRI Vaccine Center--Past and Future
2008 疫苗臨床試驗研討會於97年10月23日舉行，國衛院疫苗研發中心莊再成主任以「國衛院疫苗研發中心--過去與未來」為題進行演講，謹將重點摘錄如下，供各界參考。亞洲疫苗研發產業
過去各國政府對發展疫苗產業存在共同的疑問，認為「喝牛奶並不需要養一頭牛，到商店買就可以了」。然而，自從美國發生911恐怖攻擊事件、SARS爆發、到現在的H5N1禽流感威脅之下，各國政府的想法完全改變了。因為即使有錢也可能買不到疫苗。世界衛生組織(World Health Organization, WHO)面對接二連三的新興感染症和舊有感染症的威脅(包含生化恐怖、亞洲地方性疾病沒有大藥廠理會)，應付相當困難，各國政府的疫苗研發與製造能力變成非常重要，造就疫苗產業的興起。事實上，近幾年來若干先進國家的疫苗產業有鉅額的獲利，與過去給大家的印象已有一百八十度的轉變。
疫苗研發中心之設立目標
基於國家整體傳染病防治政策考量，國家衛生研究院奉行政院指示，於民國92年6月成立疫苗研發中心。疫苗研發中心設立之初，積極延攬各項平台技術所需之科技人才，引進國際上最先進之疫苗生產技術及成立cGMP設施與能力，生產本土性所需cGMP品質之疫苗與抗蛇毒血清製劑，並推動人體臨床試驗。協助培訓國內從事疫苗有關生技研發年輕科學家。具備能力生產疫苗，以應政府防範生物恐怖之所需，保障國人健康及生命安全。
先導工廠於94年9月17日動土興建，96年7月完成建廠硬體工程，預訂於97年12月31日完成廠房設施與儀器設備之cGMP確效作業，取得工廠登記且通過有關藥政單位查廠及核可證照，預計於98年起正式營運，開發及生產本土需求的生物製劑。此設立目標於五年內順利完成，其發展策略如下圖所示：
諮詢委員會
疫苗中心邀請世界疫苗發展先進國家多位專家擔任諮詢委員，對疫苗中心之重要發展與未來方向提供專家建議，名單如下表所示：
| Members | Nationality | Expertise |
|---|---|---|
| Dr. Michel Klein | Canada | Vaccinology |
| Dr. Bruce Walker | US | Immunology |
| Dr. Steve Kuo | Taiwan | Public Health |
| Dr. Leaf Huang | US | Vaccine Formulation |
| Dr. Ih-Jen Su | Taiwan | Infectious Diseases |
| Dr. Ann Arvin | US | Infectious Diseases and Clinical Trials |
| Dr. Mong-Ling Chu* | Taiwan | Regulatory Affairs |
| Dr. Michael Lai | Taiwan | Molecular Virology |
| Dr. Albert Osterhaus | Netherlands | Virology and Infectious Diseases |
| Dr. Hans Wigzell | Sweden | Vaccinology |
*其中朱夢麟教授已於今年八月辭世，本大會即以紀念朱夢麟教授而舉行。
經營團隊
疫苗研發中心現共有100多位專職員工，包括中心主任、10位研究人員(Principal Investigator, PI)、先導工廠廠長、5位工廠部門主管，以及超過70位的研究助理與技術人員。此外，中心目前也有9位博士後研究學者，5位碩/博士班學生，4位計劃項下之研究助理，為疫苗中心奠定不同的專業基礎與技術平台，如基因工程，分子免疫學、疫苗製備以及免疫技術等，使疫苗中心擁有充分的能力進行各項研究。
建置重要技術平台
- 基因工程技術平台 (已完成)
- E. coli, yeast, CHO and Vero cell expression systems
- Bacterial and Viral vectors for mucosal vaccine development
- Host modification for high virus titer production
- Plasmid-based Chimeric Reassortant for live vaccine and vectors
- 分子免疫學技術平台 (已完成)
- HLA reagents for Asian populations (A11 and A24 tetramers and transgenic mice)
- Molecular monitoring systems for human immune responses to Vaccines
- Human dentritic cell technology for vaccinology
- 疫苗製備技術平台
- Controlled-release microencapsulation technology for multivalent vaccine development
- Develop novel DNA vaccine delivery systems
- Synthetic Adjuvant development
- 免疫技術技術平台
- "State-of-the-art" Bioanalytical and Serological core facility
- GLP/GMP QC testing systems
- Product characterization according to ICH guidelines
已建立亞洲人MHC/peptide complex的合成技術，以應用在各種疫苗的設計與開發。 MHC/peptide tetramer是目前研究免疫系統反應非常重要的工具，不僅能夠研究 T 細胞的活化、定量、定性、且能作為疫苗免疫反應的評估指標。因此，在疫苗與免疫製劑的開發，成為一項不可或缺的一項技術平台。所以，我們發展HLA-A24、A11的tetramer合成技術，配合亞洲特有疾病與病原，做為未來疫苗設計，開發與臨床試驗的基礎。
過去我們已經分別建立了(1)HLA-A2、A11、A24的合成技術；(2)CTL epitopes的篩選平台；(3)HLA基因轉鼠的篩選。我們所合成純化的四價體能夠用來偵測 peptide 專一性的 T 細胞，其結果與市售產品的結果一致，目前正致力於提升產率，縮短實驗流程。
具體數字--著作與專利
| Year | Papers | Abstracts | Patents filed |
|---|---|---|---|
| 2004 | . | 5 | 2 |
| 2005 | 6 | 10 | 1 |
| 2006 | 17 | 20 | 3 |
| 2007 | 12 | 30 | 5 |
| Aug/2008 | 6 | 15 | 6 |
協助國內大學與生技公司培訓生產GMP等級之疫苗製造技術專業人才
培訓項目包括下列：
- Staff of cGMP pilot plants (viral and bacterial) for manufacturing cGMP-grade clinical trials materials are trained
- A QC department is established to develop and perform GLP testing
- A Regulatory and Clinical Affaire group is implemented to file IND and liaison with Taiwan regulatory agencies
- A team of QA is organized to develop SOPs, BPR and facility validations
- The regional need vaccine candidates are technology transferred and co-developed with Taiwan CDC
疫苗研發中心於國內疫苗產業鏈中，銜接上游學術研發與下游疫苗製造廠商量產，扮演重要角色，對未來國內疫苗產業健全發展將有所助益。
不過除了細胞庫安全性測試(validation)與病毒庫確效(Virus seed validation)疫苗研發中心需借助外面專業機構處理之外，疫苗研發中心已具備足夠技術進行全程(上游、中游、下游)之疫苗生產製造。
先導工廠廠房
先導工廠廠房含相關機房部分之總樓板面積約為4,400坪，其中產品製造部除了廠務室及中央服務區兩個系統設備及後勤支援單位外，有病毒性疫苗區、細菌性疫苗區、卡介苗區、生物製劑區。病毒性疫苗區設置兩條生產線，作為製備新型流感、腸病毒71型、日本腦炎疫苗之用；細菌性疫苗區亦設置兩條生產線，其一為B群腦脊髓膜炎疫苗生產線，另一個是可擴充之保留生產線，未來可以接受委託或租借方式，提供外界重組蛋白質藥物之生產服務；卡介苗區為獨立廠房，建置可產製卡介苗的儀器設備，人員亦經完整訓練，隨時視國家整體防疫之需求或產業政策，採合約供應或廠房租借模式提供服務；生物製劑區除可提供抗蛇毒血清後段純化量產服務外，本區亦建置符合GTP（Good Tissue Practice）規範之實驗室，目前做為本院癌症研究所進行癌症細胞療法研究之用，未來可以提供外界使用此高等級之實驗室。
先導工廠另建置一符合GLP（Good Laboratory Practice）及BSL（Biosafety Laboratory）規範之第3生物安全等級（BSL-3）實驗室，除進行疫苗動物實驗之外，未來亦可以提供外界使用。
疫苗研發中心：未來計畫
未來五年期間，疫苗研發中心將以開發本土疾病相關疫苗為重點目標，規劃開發疫苗品項包括:H5N1流感、腸病毒71型、B群腦脊髓膜炎、登革熱病毒、結核病疫苗等，並建立疫苗研發相關技術平台；本計畫亦規劃建立monkey colony facility，以進行靈長類動物之疫苗臨床前免疫研究；國內對於本土開發疫苗之臨床試驗經驗不足，本計劃期藉由疫苗之開發，建置國內臨床試驗網絡 (Clinical trial network)，提供疫苗研發中心自行研發疫苗臨床前及臨床試驗。至於原規劃於先導工廠之卡介苗區與生物製劑區，將視國家整體防疫之需求或產業政策，採合約供應或廠房租借模式提供服務。
商業營運發展策略
疫苗研發中心之商業營運發展策略將與國內外重要疫苗與製藥廠商、及國內大學與小型生物技術公司充分合作(包括策略聯盟、技術授權等)，以達到三贏之局面。
《文：疫苗研發中心莊再成主任演講，編輯中心陳麗秋整理；圖：疫苗研發中心莊再成主任》