第 284 期

研究發展
特別演講摘要：血管擴張性前列腺素對血管凝血酶受體之轉錄調控
Special Lecture Summary: Transcriptional regulation of vascular thrombin receptors by vasodilatory prostaglandins

今年12月18日國衛院特別演講系列，邀請了德國杜賽道夫城Heinrich-Heine University的Karsten Schrör教授來院演講。Karsten Schrör教授是Heinrich-Heine University藥理學與臨床藥理學所的教授兼所長；除了發表約有350篇在實驗上及臨床上的刊物外，更出版心肌梗塞、血小板聚集、凝結作用與前列腺素藥理的生理及藥物學方面的幾本書。Schrör教授也分別對凝結因子的細胞組成作用、血管平滑肌細胞的訊息傳導以及阿斯匹靈藥理的研究有相當濃厚的興趣。此次的演講，Schrör教授與同仁分享並討論有關凝血酶及血管擴張性前列腺素在基因轉錄調控之議題。以下為Schrör教授所提供的摘要內容。

大多數〈> 95%〉血栓〈thrombus〉形成部位的凝血酶〈thrombin〉，是在血液完全凝結之後所產生；暗示著血凝塊〈clotting〉所觸發凝血酶形成的目的並非主要在參與凝血過程，而是與幫助血栓的再血管化〈recanalization〉及傷口癒合〈包括去內皮區域〈endothelium-denuded area〉的內皮組織再形成〈reendothelialisation〉〉之過程有關連。控制這些細胞凝血酶行為的調控機制，顯然不是透過調控凝血酶的數量，而是促進凝血酶與其專一性受體結合。因此兩種與凝血酶相關的受體：蛋白酶活化受體〈protease-activated receptors, PARs〉及凝血酶調節素〈thrombomodulin〉可能參與其中的作用。

PAR-1為一原型〈prototypic〉凝血酶受體，可調節人類血管平滑肌細胞〈smooth muscle cells, SMC〉內凝血酶誘導的增殖、移動及細胞間質的合成〈matrix biosynthesis〉。在人類的SMC中PAR-1通常為持續的表現 ，且其表現並不會受凝血酶所影響。然後血管擴張性前列腺素〈vasodilatory prostaglandins: PGI2, PGE2〉會經由活化蛋白質激酶PKA 〈cyclic AMP-dependent protein kinase A, PKA〉及透過PAR-1基因啟動區上的NFAT 〈nuclear factor of activated T-cells〉轉錄因子來抑制PAR-1的轉錄作用。研究結果顯示，前列環素類似物─伊洛前列素〈iloprost〉─會經由PKA依賴型機制增加細胞內NFAT的積聚大幅度地減弱PAR-1啟動子活性。利用染色質免疫沉澱〈chromatin immunoprecipitation, ChIP〉分析發現，伊洛前列素會降低NFAT的結合能力，且此結果與鈣調素/NFAT抑制劑〈calcineurin/NFAT inhibitor〉─環孢靈A 〈cyclosporine A〉─的影響非常類似。降低受體蛋白質表達所造成的功能性分析顯示，NFAT1c的siRNA減少其對凝血酶及PAR-1活化肽〈TFLLRN〉的回應，也因此降低了第六介白素〈interleukin-6〉mRNA的誘導。伊洛前列素對PAR-1的調控作用，亦被證實是透過Gs-EP2或 -EP4前列腺素受體的選擇性活化劑所調節。

不同於PAR-1，血管擴張性前列腺素被發現在轉錄過程中，會增加SMC裡凝血酶調節素及內皮蛋白C受體〈EPCR〉的表現。此現象除可提升凝血酶所誘導的aPC形成及抗凝血劑作用外，並且會增加aPC所誘導PAR-1表現所刺激之細胞增殖〈再塑〈remodelling〉〉。相較於與凝結路徑抑制物之作用，凝血酶及aPC對再塑作用扮演著協同作用之功能。

這些研究表示，血管擴張性前列腺素，例如PGE2 或PGI2，可做為凝血酶在血液凝結行為之功能性對抗物，但卻也協同凝血酶有穩定動脈硬化斑及再塑作用之功能，且這兩種作用都是受控在基因轉錄過程中。它們限制血栓在受傷部位形成，且同時增進傷口癒合。在動脈硬化症晚期，〈細胞因子誘導的〉血管COX-2的增加可提高PGI2/PGE2生成，這些過程可成為臨床上相關之範例。
《文/攝影：編輯中心劉盈秀編譯；審稿：細胞及系統醫學研究所劉俊揚助研究員》