第 291 期

研究發展
心血管研究團隊發現創新腦中風治療方法及機制
Ligand-Activated Peroxisome Proliferator–Activated Receptor-γ Protects Against Ischemic Cerebral Infarction and Neuronal Apoptosis by 14-3-3ε Upregulation

本院院長伍焜玉院士及劉俊揚博士的研究室最近發現細胞核受體PPAR -δ所導引的蛋白質14-3-3ε增加，能減少細胞凋亡，是保護細胞的重要機制。他們與中央研究院生醫所林天南博士以大老鼠中風模式探討PPAR對於中風的療效，研究結果發現治療糖尿病的藥物Rosiglitazone可控制中風，減少中風大老鼠腦部細胞凋亡，其療效是經由驅動新款的細胞內轉錄因子proliferator-activated receptor-γ (PPAR-γ) 調節基因表現的機制來減少細胞凋亡，以防護局部缺血性中風所造成之傷害。研究成果已被國際知名的「循環」（Circulation）雜誌接受，並已於2月16日發表在該雜誌的電子期刊上。

這個已上市藥品的創新治療方法與機制，不僅提供中風治療研究的新方向，更有快速進入臨床試驗之優勢，根據動物實驗結果發現，Rosiglitazone不僅可以減少一半中風腦部組織的壞死現象，且於發生中風的兩個小時內都有效果，對於分秒必爭的缺血性中風患者不啻是一大福音。這項研究成果除了可應用在腦中風的治療，也可應用在心血管所引起的相關疾病上。

局部缺血引起的細胞及組織壞死是造成心血管疾病的主因之一。這個研究團隊近年研究發現一些小分子化合物，如前列腺素有保護作用並發現其新穎的機制。最近發現治療糖尿病藥物如Rosiglitazone有抑制腦細胞凋零之作用，但對於局部缺血引起的疾病如中風的效果並不清楚。他們做出的研究假說是：治療糖尿病的藥物，如Rosiglitazone有抗中風效果，是經由活化PPAR-γ而導引蛋白質14-3-3ε增加。研究團隊結合了生化、分生、病理及細胞生物學證明了這個假說，在治療及學術上有創新性的突破。

已於1999年問世的Rosiglitazone是降血糖藥品，是一種胰島素增敏劑。研究團隊選擇以此藥對中風大老鼠進行研究，評估Rosiglitazone對於大腦梗塞性中風受傷區的作用。

團隊以蛋白體分析法，發現Rosiglitazone這個藥物的作用是增加14-3-3ε蛋白質的表現量。以腦神經細胞為模式，對於機制做深入的研究。首次發現這種藥物的作用是經由活化細胞核內轉錄因子PPAP-γ，這個轉錄因子受活化後，會結合蛋白質14-3-3ε基因的起始子，增加這個蛋白質的表達。當此蛋白質表達量增高時，則會抑制腦細胞的凋亡，因而減少腦部組織壞死。這個新機制對於中風之病理及治療都有突破性的進步，對中風治療將有重大的影響。

此外，誘導14-3-3ε蛋白質之表現會伴隨增加其與磷酸化Bad之鍵結，進一步抑制Bad所引起之細胞凋亡，並保護組織免於局部缺血性中風造成之傷害。這些結果顯示，誘導增加14-3-3ε蛋白質之表現量在局部缺血性中風所造成傷害的保護機制中扮演著關鍵角色。

總結來說，此研究成果證明利用受體活化PPAR-γ或PPAR-δ而增加14-3-3ε蛋白質之表現是一個細胞保護機制的新途徑，具有應用於治療局部缺血性中風與心肌梗塞之潛力，是腦中風治療方法與機制的創新發現。
《文/圖：秘書室賴瑨萱、院長室黃蕙嵐》