第 295 期

會議報導
疫苗臨床試驗案之要求與審查重點（二）
Conference report – Quality Concern in a Vaccine Clinical Trial (Part II)

臨床試驗時的要求與審查重點
在此場次一開始，詹明曉醫師說明本此講題的參考資料包括：WHO、美國FDA及歐洲EMEA的臨床試驗審查指引或基準（guidelines或guidance）；各種醫學期刊；財團法人醫藥品查驗中心（CDE）的案例審查經驗；並特別提醒，疫苗產品屬heterogeneous class of agents，各疫苗產品的種類組成與特性不盡相同，因此每種疫苗產品必須採用各自適合的評估方式。

詹醫師表示，第一期臨床試驗著重的是探討疫苗安全性，第二期試驗要蒐集的是疫苗效果及整體安全性的初步資料，第三期是要對疫苗的有效性及安全性進行全面性評估，審查試驗的原則為優先考量受試者的安全及權益。他接著從9個面向說明臨床試驗的審查重點。

一、試驗之理論基礎及預期價值
1. 臨床前的研究（preclinical studies）要著重在毒性及安全性檢驗，同時也要測試疫苗的效力（potency）及免疫生成性（immunogenicity）。
2. 在進入第一期臨床試驗之前，最好能有適當的動物對抗病原模式（animal challenging model）來支持其試驗理論基礎，若無適當的動物對抗病原模式，則應該提出或研擬其他研究方法，以作為試驗理論基礎之依據。
3. 在送審的資料內容還必須敘明該試驗在疫苗研發過程中能貢獻何種資訊，並且說明該疫苗的臨床價值，且應避免考量商業價值。

二、受試者之權益維護
疫苗臨床試驗中是否需要對照組，取決於試驗的階段。對照組的選取有2種，一種是以安慰劑（placebo）為對照組，另一種為活性對照組（active control）。

以安慰劑為對照組時要考量未施打疫苗的狀況下對於安慰劑組受試者傷害有多大？因未打疫苗而產生的病症可以治療或回復未試驗前狀況嗎？安慰劑對照組通常會給予惰性的安慰劑（inert placebo）或是對目標疾病沒有保護性的疫苗。然而，如果試驗疫苗產品，已經有上市的（already-licensed）相同成分疫苗或已有常規在施打的同成分疫苗，可能就不適合以安慰劑作為對照組。

活性對照組可包括不同劑型或成份（different formulation）的對照疫苗與試驗組加以比較，例如:液態劑型與冷凍乾燥劑型疫苗的比較，不同佐劑（adjuvant）的處理，改變賦形劑（excipient）或是防腐劑的組成，或是改變抗原（Ag）的劑量。若有影響評估活性對照組療效的因子存在時，有時候須考慮加入安慰劑對照組來進行內部確效（internal validation）。

三、試驗族群
1. 在進行第一期試驗研究時，試驗族群通常會選擇健康有足夠免疫能力的成人。2. 在第二及第三期試驗研究時，試驗族群應該要能代表目標族群。
3. 選擇目標受試族群時有許多因子需要考量，包括人口學、流行病學、社會經濟學因子。

四、試驗族群之納入及排除條件
試驗族群的納入與排除條件必須優先考慮受試者安全性的維護。如果受試者未達醫療或其他合格的條件，就應該排除在試驗族群之外。這些排除的條件可能是慢性疾病（例如心臟或腎臟衰竭）、神經學疾病（例如癲癇或退化性神經疾病）、不良的免疫狀態（例如免疫不全、免疫抑制或早產）或是具有過敏性病史的狀況。

五、劑量之選用、投與方式及接種時程
1. 試驗設計要提出疫苗用法用量有關之合理科學理論依據。臨床前試驗可用來蒐集相關用法用量的動物試驗數據，在臨床試驗時，要進行用量測試研究（dose-finding study）來獲得用量反應資料（dose-response data），而這項研究對新抗原疫苗的研發特別重要。
2. 疫苗接種時程的安排，取決於抗原的特質、目標族群的特性、以及疫苗誘導的抗體反應動力學狀況。
3. 在第一期試驗時，要蒐集免疫力產生時的臨床耐受度、安全性與有關初步資料，也要蒐集與前述因子相對應的疫苗使用劑量與施打方式之評估資料。在第二期試驗時，則要定義出理想用量（optimal dose）、起始接種時間表及獲得安全性資料，以作為第三期試驗的基礎資料。

六、安全性評估與受試者安全考量及維護
1. 執行臨床試驗時，所有至少接種過一次疫苗劑量的受試者都要進行安全性評估。
2. 如果有投予相似抗原的活性對照組的話，則應進行安全性的比較。
3. 臨床前試驗所獲得的安全性資訊也應一併列入安全性評估。
4. 安全性評估要包括明確的監測計畫時程表與監測方法，可以用日誌表、問卷或電話聯絡等方式進行，評估時間點的間距與追蹤總期程都必須有具體的規劃。
5. 一般來說，第三期隨機試驗中的安全性資料要能提供可靠的普遍不良反應（common adverse events）發生率（一般都在1%-10%之間），並偵測較不普遍的不良反應發生率（一般都<0.01%）。
6. 報告不良反應時（包括嚴重不良反應），應將所有不良反應案例都完整紀錄，而報告內容應該敘明不良反應的型式、在疫苗注射後持續多久、反應發生時所採取的因應措施、受試者的特質資料、以及不良反應發生的整個過程。
7. 不良反應的因果關係有時候不太容易歸納出來，例如:嬰兒的猝死症（SIDS） 與接種疫苗的關係，因此有時候還需要作額外臨床研究。
8. 疫苗上市後，通常會持續針對不尋常的（包括長期性或急性的）不良反應進行監測工作（post-marketing surveillance，PMS）。

七、併用藥品之限制
疫苗與藥物併用時較無藥物交互作用的狀況，因此針對疫苗與藥物併用的限制規範較少，通常會對免疫調節藥物（immune modifying drug）的使用進行限制，且施打疫苗時應先排除近期內使用血液製劑或是免疫球蛋白製劑（immunoglobulins）的受試者。另外，對於併用疫苗的使用則有所規範，且仍須對併用藥物的狀況進行紀錄。

八、療效指標之選擇及試驗設計考量
在第二期及第三期試驗時可能需要進行疫苗臨床保護效果測量，測量的指標包括Vaccine efficacy及Vaccine effectiveness。「Vaccine efficacy」指的是疫苗注射後降低的疾病發生機率對應未注射疫苗組的疾病發生率之比值，以VE=(IU-IV)/IU*100%公式表示，其中IU是未接種組的患病率，IV是接種組的患病率。「Vaccine effectiveness」是在例行疫苗使用時測量疫苗直接保護力（vaccine induced）及非直接保護力（population related）。

「Vaccine efficacy」以隨機取樣有對照組的試驗方式進行測量最具效力。其他測量疫苗效力的方式還有二次感染率試驗（secondary attack rate study）、觀察性世代研究（observational cohort study）、案例對照試驗（case-control study）。疫苗的臨床療效指標（clinical endpoint）應該預先定義；若是選用替代性療效指標（surrogate endpoint），則要確認指標資料的可行性（feasibility）與有效性（validity），並辯證使用該替代性療效指標的合理性。

「Vaccine effectiveness」試驗通常是在獲得疫苗授權核准之後進行，而此保護力會受很多因素影響，包括疫苗接種的保護範圍（coverage）、目標族群的免疫狀態、所對抗疾病的流行病學因子等。試驗設計裡的資料蒐集方式可用觀察性世代研究、案例對照試驗、及疫情流行時的介入試驗（outbreak interventions）。

九、批次一致性研究（Lot-to-lot consistency study）
此種研究通常依個案狀況作不同考量，主要是針對最終疫苗產品製造及表現一致性進行試驗。進行產品批次（lots）比較時會採用預先定義的標準（通常是比較免疫學的各項參數）。舉例來說：針對季節性的去活性疫苗，目前美國FDA的法規要求，是以3個批次疫苗產品中每一種病毒株所誘導的抗體量（geometric titres，GMTs）當作主要療效指標（primary endpoint），抗體量比值（GMTs ratio）在雙尾的95%信賴區間內應在0.6及1.5之間。
《醫藥品查驗中心審查員詹明曉醫師演講；編輯中心吳萃慧整理》