第 296 期

學術交流
神經腫瘤學會第十三屆年會與教育學程
Society for Neuro-Oncology 13th Annual Scientific Meeting and Educational Day

The Society for Neuro-Oncology為一個專注神經腫瘤學領域的學會，其研究領域包含病理學、神經外科學、傳染病學及基礎研究等，此學會每年固定召開年會，迄今已至第十三屆。該學會所出版之學術期刊Neuro-Oncology已具有良好之學術地位，本年度影響係數（impact factor）已達5.806。

根據衛生署統計的結果，惡性腫瘤目前為國人首要的死亡原因，而惡性腦瘤約佔成人惡性腫瘤的2%。因為惡性腦瘤惡性度極高，即使施予積極的切除手術與術後輔助治療，其平均存活時間也約不到1年。由於惡性腦瘤浸潤性高，不易以手術徹底切除，而在採用藥物治療時又有血腦障壁（Blood-Brain-Barrier，BBB）的阻礙，因此導致療效不彰。有鑑於此，筆者的研究團隊長期以來積極進行與惡性腦瘤生物標記相關之研究，希望能從研究中獲得一些資訊供做診斷、治療以及預後評估的參考。而參與研討會與全世界研究惡性腦瘤的專家進行交流，則有助於我們克服研究過程中的問題與拓展科學性的視野。

本屆年會之五大主題為：（1）導致中樞神經腫瘤之流行病學因子，（2）神經腫瘤之治療對策與方針，（3）與神經腫瘤有關之細胞生物學、訊息傳遞等研究，（4）與神經腫瘤相關之基因學及相對應之治療策略，（5）對抗中樞神經腫瘤之免疫治療策略等方向。該年會提供臨床醫師良好的基礎研究視野，而對於具基礎科學背景之與會者則可獲得更深度之教育訓練。筆者具有基礎科學背景，參與此次大會使我有極佳機會學習與臨床研究相關的知識，並可參考其他醫學中心其研究人員結合基礎與臨床的研究成效，受益良多。

此次大會安排的議程緊湊而充實。首先，大會安排了腦瘤標的療法的單元，來自波士頓Brigham and Woman’s Cancer Center的Partick Y. Wen報告「New development in target molecular therapies for glioblastoma」。Target molecular therapies向來被認為是治療惡性腦瘤的最佳輔佐療法，他的報告完整地整理了臨床試驗後各種不同標的療法的效益，顯示僅選用單一標的epidermal growth factor receptor （EGFR）、platelet-derived growth factor receptor（PDGFR）作為目標的效果都有限，無法達到遏阻惡性細胞生長的功效。現階段則考慮改用多管齊下的策略，如運用kinase抑制劑合併針對訊息傳導路徑的標的物與化學和放射線治療等方式。由於運用抗血管新生劑治療腦瘤可能為一個具有潛力的方向，在其演講中亦多有介紹。

雖然運用抗血管新生機制對抗腫瘤的效果在動物實驗中反應良好，在臨床試驗則顯示此一效益往往是暫時性的，後續往往出現腫瘤代償性（compensation）的增長，因此，所謂的「resistance to antiangiogenic therapy」的現象便備受重視。針對此一現象，加州大學舊金山分校的Gabriele Bergers在其演講中便做了完整的論述。他提出四點可能造成抗血管新生治療腫瘤失敗的因素：其一為活化腫瘤中血管新生的替代路徑，二為由骨髓衍生的前血管新生細胞來重啟腫瘤中血管新生機制，三為增加腫瘤中現存血管可涵蓋的細胞數量，最後則為活化惡性細胞的侵犯路徑，以使腫瘤組織快速增生抵達周邊正常組織的血管從而獲得血流供應。由這些論點顯示，惡性腦瘤之可怕處不僅在於其惡性細胞具有浸潤特性及高度侵犯性，更值得注意的是其具有對周邊微環境的高度適應性，即便在治療藥物控制下，依然可以藉由各種不同的替代路徑達到其快速侵犯及增生的目的。因此，積極研究惡性腦瘤的各種機制將有機會找尋到更有可能的治療方式。

惡性腦瘤之所以難以治療，主要因為其惡性細胞呈浸潤性，無法以手術徹底切除。有鑒於此，研究這些散生在正常腦組織裡的惡性細胞與周邊微環境的互動，也是這次會議探討的一個主題。筆者在此次所發表的研究也與這個主題相關，藉由手術中導航系統的輔助，我們可以精確的收集腫瘤週邊區域的檢體。我們使用蛋白質二維電泳法配合質譜儀的輔助，成功的鑑定出45個在腦瘤檢體表現量有變異的蛋白質，後續驗證則顯示其中一個蛋白質protein DJ-1在腫瘤周邊區域的表現量和病人存活時間呈現正相關，顯示這個蛋白質可能在延緩腫瘤侵犯復發的過程中扮演某種角色。

來自鳳凰城（Phoenix）Translational Genomic Research Institute的Michael E. Bergens所進行的研究也是針對腫瘤週圍微環境對腫瘤侵犯性的影響。他們使用的採檢體方式為運用活體組織切片法獲得腦瘤檢體，並利用laser capture micro-dissection法擷取腫瘤細胞周邊組織，進行cDNA微陣列分析研究其transcriptome之變異，藉此分析可能參與惡性細胞侵犯機制的分子。傳統的腫瘤學研究方式都是針對腫瘤組織本身進行分析研究，針對週邊微環境的研究是一個新的方向，可開啟更多研究的可能性。

大會在小分子RNA與惡性腦瘤的關聯也有精闢的論述，近年來學界對小分子RNA的認知已經在生命科學研究開了一個嶄新的視野。來自Broad Institute of Harvard and MIT的William C. Hahn則從小分子RNA的基礎理論談起，將其分類及功能做了完整的描述，更詳盡介紹微RNA與癌症的關係與其profiling狀態。他在演講中提供了一個有用的平台http://www.board.mit.edu/rnai_platform給進行RNA干擾實驗的學者作為應用的工具，並在總結時簡述小分子RNA的多樣性，提出建立微陣列等大規模分析平台是可行的，但必須考慮其可能的off-target效應，嚴格的實驗設計與統計分析則是在進行實驗時必須謹守的準則。

來自University of Utah的Randy L. Jensen針對惡性腦瘤中的微RNA表現狀況進行報告。他的研究顯示微RNA不僅參與幹細胞的調控，如let-7、miR-205等在癌症幹細胞中有調控的作用，在惡性腦瘤中，miR-21、miR-128、mi-R181a、miR-7等均有調控的作用。其中表現量最顯著的就是miR-21，而目前miR-21也被學者公認為是一種致癌微RNA（oncomicroRNA）。由於微RNA和干擾RNA之主要差異為微RNA可能作用的目標基因有很多個，因此如能找出在腫瘤新生過程中主要作用的微RNA，可能有機會同時將其相關的致癌基因表現擊低（knock-down），因此以微RNA作為治療目標的方式也在進行嘗試中，將致癌的微RNA表現擊低或是過度表現抗癌的微RNA將可能是有用的癌症治療新方向。其研究已經證實將細胞株中的miR-21表現量擊低可以促進由S-TRAIL所媒介的細胞自毀現象，顯示針對miR-21之策略極有潛力成為新一代的抗癌標的物。

來自Harvard Medical School的Khalid Shah則報告了將干擾RNA傳遞到腦瘤的方法。他們利用各種載體攜帶干擾 RNA，嘗試突破血腦障壁的限制而將干擾RNA送入腫瘤細胞以達到治療的目的。這些載體包含了Molecular Trojan Horse liposomes，其原理是利用一種內生性的peptide標定於liposome上，藉由受體傳遞效應（receptor mediated transport）將目標物穿越血腦障壁運送到腦部組織。此外，亦有人利用lentivirus系統或是neurotropic viral protein作為運送藥物進入惡性腦瘤組織的載體。這些干擾RNA的傳遞方式目前都在研究中，相信有極大的潛力成為將來對抗惡性腦瘤的新利器。

除了演講課程外，大會安排的壁報發表部分也有許多精采的研究結果呈現。壁報主題分為細胞生物學、病理學、實驗模式、幹細胞、免疫學、腫瘤外科學、基因體及蛋白質體學等，內容包含各種生物標記在預後評估的效果、藥物治療腦瘤效果在不同DNA methylation狀態的病人所造成的反應差異、染色體局部變異在惡性腦瘤的狀況、以分子影像學應用於惡性腦瘤之治療、運用奈米粒子攜帶腦瘤治療系統之研發等。

此次非常榮幸可以獲得國家衛生研究院的補助到美國發表我們目前的研究成果。除觀摩其他研究團隊在惡性腦瘤研究之進展外，也認識了許多來自不同國家如澳洲、德國、俄羅斯、日本及美國的研究學者，在與其討論及獲得的建議中得到很多收穫，觸發許多新的研究想法與方向，並提醒我們研究目前需要加強的地方。參與此類高學術標準的國際研討會，將督促我們更積極進行研究，並持續將研究成果發表於優良的學術期刊上。
《文/圖：長庚紀念醫院神經外科黃瓊瑩博士後研究員》