第 299 期

研究發展
國衛院研究團隊研發首件在台灣執行人體臨床試驗的本土新藥「新穎抗糖尿病候選藥物DPP-IV抑制劑」
Discovery of novel inhibitors of DPP-IV for the treatment of type 2 diabetes

國家衛生研究院結合以健亞生技公司為首包括中化、南光、永信、台灣東洋、信東等6家國內製藥公司的產業聯盟，以台北榮民總醫院教學研究部何橈通主任為共同主持人，日前完成「促成生技成功投資案例」計畫之申請，將共同參與由國衛院生物技術與藥物研究組研究團隊研發成功的「新穎抗糖尿病候選藥物DPP-IV抑制劑」之臨床前暨臨床試驗新藥研發，將成為第一個在台灣醫學中心執行人體臨床試驗的本土新藥，為政府推動加強生物技術產業的政策跨出嶄新里程。

新藥開發為一具高風險性、相當耗費時間與金錢的產業，從先期研究到藥物成功上市，所需時間約10-15年，但由於生技製藥產業所創造的產值高，屬於高附加價值、知識導向型產業，因此全球製藥產業仍持續呈現穩定的成長，各國仍持續增加對新藥研發的投入。有鑑於生技製藥產業產品開發期長，專業分工深的特性，為整合國內有限之研發資源，政府將生技製藥產業列為積極推動的產業之一，並訂定各種推動方案。

行政院六年國發計畫中，將生物技術產業列為兩兆雙星的重點項目。為建立我國在這項產業的發展，加速推動關鍵性的生技研發，強化國際競爭力，行政院於2003年3月通過「加強生物技術產業推動方案」第4次修正案，明訂目標為2010年前產出18家生技成功投資案例，未來5年生技產業營業額每年平均成長25%，帶動1,500億元投資。

國衛院配合行政院生物技術產業指導小組訂定之「促成生技成功投資案例」計畫、行政院衛生署的施政計畫以及生技製藥國家型計畫之整體規劃，將上游研究成果推進至臨床前及臨床試驗階段，強化國內生技醫療產業的核心能力，吸引國內外資源投入，以期能迅速累積我國生技產業發展的能量。於2007年6月28日透過生技製藥國家型計畫研發成果說明會，公開新穎抗糖尿病候選藥物DPP-IV抑制劑的研究成果，從而促成此一生技投資成功的案例。

這項計畫將與產業聯盟共同合作，預計於明年申請國內外新藥臨床試驗(IND：Investigational New Drug)。除可促成「抗糖尿病小分子新藥」在本土的完整開發，成為第一個在台灣醫學中心執行且能夠相當考量族群疾病反應特性而設計之「人體首次使用 (First-in-Human)」臨床一期試驗之本土新藥，同時也將達成促成國內現有公司轉型投入高附加價值生物技術以及推動本土生技藥物研發成果產業化的商業目標。

隨著現代人的生活型態改變，全球糖尿病人口遽增，糖尿病對於人類健康之威脅日益嚴重，已名列全球死亡原因的第四位；根據統計資料，預估到2025年將增加到3億人之多。而造成此健康問題主要是由於胰島素抵抗性或是胰島素分泌異常所導致的第二型糖尿病。關於糖尿病的治療，絕大多數的糖尿病患需要依賴口服降低血糖藥物，或是靠注射胰島素來控制血糖。然而上述之治療方式效果有限且耐受性不佳，同時還會伴隨明顯的副作用，因此迫切需要開發新型的治療方法或藥物。

脯基雙胜肽酶 (DPP-IV) 抑制劑為治療第二型糖尿病之新型且有效的分子作用標的，於正常生理狀態下DPP-IV會快速分解控制血糖平衡的分子GLP-1，使GLP-1在人體血液中半衰期僅一分半鐘。Exenatide為GLP-1類似物，在活體內的機制與GLP-1相似，半衰期較長，可增加GLP-1於血液中的濃度，但由於其必須以注射的方式給藥，以冷藏的方式保存，十分不便，且伴隨的副作用如胃脹噁心不適等，造成病人對該類治療藥次接受度低。因此近年來發展DPP-IV抑制劑，以抑制DPP-IV活性進而增加GLP-1於血液中的濃度，藉以達到控制血糖之效果。

已知DPP-IV抑制劑對於治療糖尿病的優勢包括：
-改善葡萄糖耐受度以及增加活體內胰島素分泌；
-敏銳地增加GIP以及GLP-1生物活性的累積程度；
-改善β細胞的葡萄糖反應 ；
-改善第二型糖尿病病人對於胰島素的敏感度。

目前已核准上市的兩個新藥，其一為美國藥廠Merck所發展之JanuviaTM (sitagliptin)，於2006年底獲得美國FDA核准上市，可有效降低醣化血色素(HbA1c)，臨床上常見的不良反應非常輕微，在治療上亦較少見體重增加和血糖過低的情況，根據報導，此藥物於2008年的銷售額高達14億美元。而由Novartis藥廠所發展的GalvusTM (vildagliptin)，則於2007年獲得歐洲EMEA的核准上市，美國FDA則仍在審核中。由BMS與AstraZeneca共同開發的OnglyzaTM (saxagliptin) 則已向美國FDA申請核准上市。

國衛院生物技術與藥物研究組新藥研發團隊透過循理性研究及化學修飾，於2007年合成出最佳化產物(代號為DBPR108)，具有以下競爭與發展優勢：

-具優越的藥物活性及安全性，使用方便，副作用低，接受度高；
-臨床前試驗結果呈現出較已上市新藥為佳之抑制DPP-IV活性及高選擇性；
-為具美國與PCT專利保護之新穎性化合物；
-為政府「生技製藥國家型計畫」之經費支持的本土新藥研發成果。


由於目前國內生技製藥產業普遍缺乏新穎藥物開發的經驗，國衛院的新藥研究除確定分子標的的新藥開發性外，亦將協助推動新穎小分子候選藥物進行臨床前毒理及安全性試驗，進行第一期與第二期人體臨床試驗。國內生技業者藉由產業策略聯盟的方式參與新藥研發，一方面顯示國內生技產業的多管道並行發展策略，一方面顯示國內生技公司已逐漸轉型，為確保企業的永續生存，願意以短期營收支持長期研發。

此計畫的進行，除可提供國內生技製藥產業共同學習新穎藥物開發的過程，提昇整體生技製藥產業的競爭優勢外，藉由國際化佈局，此藥物產品研發將可於不同階段產出經濟效益。此一生技投資成功案例除可達到促進國內現有公司轉型投入高附加價值之生物技術與藥物研發，落實業界合作，研發成果產業化外，亦可開創經濟效益與醫療福祉雙贏格局，創立國內生技及新藥研發之嶄新里程。
《文：秘書室賴瑨萱、生物技術與藥物研究組楊珮雅；圖：技轉與育成中心》