第 301 期

研究發展
大鼠胚胎期脂多醣與多巴胺神經元損失之研究
Prenatal lipopolysaccharide does not accelerate progressive dopamine neuron loss in the rat as a result of normal aging

老化為原發性巴金森氏病（PD）最顯著的危險因子，但絕非發展成PD之單一因子，包括基因與環境毒性等皆會降低多巴胺之功能而引起PD。在各種各樣的動物模型研究裡發現，許多多巴胺神經毒包括六羥基多巴胺（6 OHDA）、毒魚酮、狄氏劑以及一種立效除草劑等皆會破壞多巴胺神經元。

林兆東實驗室前期研究證實，胚胎時期細菌毒素脂多醣（lipopolysaccharide，LPS）的暴露，會導致出生後多巴胺神經元的減少，這些動物還表現出嚴重的中樞黑質到紋狀體路徑的神經炎症；此外，先前的研究報告顯示，大鼠於胚胎時期暴露於LPS，終其一生皆會加速多巴胺神經元損失的速度；這可能給神經細胞的進行性退化提供了條件，特別是在出生後再遇到神經毒素的條件下更應該如此。為了證實這個假設，我們將出生前細菌LPS暴露（E10.5）的S/D子鼠在實驗室條件下養到成鼠，然後在4個月或14個月大的時候，在側腦室內注射少量6 OHDA神經毒素，動物成長到17個月大時將其犧牲。體重的資料顯示，不論公鼠或母鼠，實驗組與對照組的體重並無顯著不同。分別在大鼠3個月大與16個月大的時候觀察其運動活力；結果發現，大鼠於3個月大的時候，無論是小動作、走動以及兩種運動總和，實驗組顯著地高於對照組；然而在16個月大的時候，卻有相反的表現，此時對照組的運動情況較實驗組為佳，兩相比較，實驗組的總活動力平均下降了33.1%。此行為學的研究證實，胚胎時期細菌LPS暴露過的年輕大鼠表現出過動症狀，而同組大鼠在老化後運動過少。行為學上的改變證實了運動神經通路受到細菌LPS暴露的毒性影響。



紋狀體生化資料分析顯示，胚胎時期細菌LPS暴露與年紀的增加皆顯著地降低紋狀體多巴胺。腦組織的研究證實，胚胎時期細菌LPS暴露會造成嚴重的中腦多巴胺神經細胞的死亡，而且年紀越大，細胞丟失越多，並伴隨著中腦小膠質炎症細胞的增加。但胚胎時期細菌LPS暴露，加上出生後6 OHDA注射，並沒有擴大大鼠在自然老化過程中的進行性多巴胺神經元退化速度。此研究的結果顯示，公鼠經過17個月後的確損失了多巴胺神經元，而母鼠卻沒有，證實了性別在胚胎時期LPS暴露與自然老化確有差異。研究進一步明確了胚胎時期細菌LPS暴露是個體神經學及行為異常的一種病原學原理。此研究結果已發表於Experimental Neurology 216 (2009)：312-320。


《文：編輯中心陳筱蕾整理；審校：群體健康科學研究所精神醫學與藥物濫用研究組林兆東研究員》