第 303 期

研究發展
Cisd2 基因調控哺乳動物壽命長短
Cisd2 deficiency drives premature aging and causes mitochondria-mediated defects in mice

本院分子與基因醫學研究組蔡亭芬合聘副研究員及蔡世峰研究員團隊首度證明人類第四號染色體中，Cisd2遺傳基因決定人類早衰、老化及調控哺乳動物的壽命長短。這項研究由行政院國科會和教育部共同支持，參與的團隊成員包括陽明大學、國家衛生研究院、長庚大學與東吳大學之研究人員。此研究成果已發表於5月15日出版的Genes & Development 23：1183-1194（2009），並榮登該期的封面故事（左圖）。

Cisd2基因調控哺乳動物壽命長短
榮民總醫院與陽明大學團隊在定序人類第四號染色體，找尋肝癌相關基因同時，發現這個新穎基因。位於第四號染色體長壽區內，尚有幾百個可能和壽命長短有關的候選基因，Cisd2則是一個在演化過程中被高度留存的基因，從低等無脊椎動物（例如果蠅），到脊椎動物（包括魚類、兩生類青蛙、爬蟲類、鳥類），到高等哺乳類（例如小鼠、人類）等生物都有，顯示它可能掌管了某些重要生物功能。2001年，哈佛大學曾針對137個長壽家庭、300多名人瑞之基因體進行基因分析，結果發現長壽基因可能位於人類第四號染色體。

蔡亭芬副教授團隊之研究顯示，剔除Cisd2基因的小黑鼠，不僅體型較瘦小，平均壽命大約是野生型小鼠的一半；這些基因剔除鼠之中有40%在7個月死亡，比野生型小鼠平均能活2年的壽命，明顯短命許多。這個結果證明，Cisd2是小鼠維持正常壽命所必需的基因。進一步在Cisd2基因剔除鼠的研究發現，在3週左右（約人類10至12歲），小鼠開始出現神經退化、肌肉萎縮；在4週左右（約人類15歲），體重明顯下降；在8週左右（約人類18至20歲），眼睛凸出白濁、骨質疏鬆；在12週至48週（約人類30至45歲），Cisd2基因剔除鼠陸續出現駝背、眼盲、髮蒼、皮膚鬆弛等早衰現象。


人類Cisd2基因突變引發第二型「Wolfram氏症候群」
另外，Cisd2基因突變也會引發第二型「Wolfram氏症候群」。「Wolfram氏症候群」是一種罕見的隱性神經退化遺傳疾病，臨床上主要的診斷包括幼年型糖尿病（平均發病年齡6歲）、視神經萎縮（平均發病年齡11歲）及早死（平均壽命30歲）等症狀。「Wolfram氏症候群」依照不同的致病基因可以分為兩型，第一型導因於WFS1基因突變，第二型則是因為Cisd2基因發生突變。然而這兩型「Wolfram氏症候群」在臨床診斷上症狀相當類似，無法區分。

過去的研究結果顯示，第一型的WFS1基因突變會導致細胞內質網病變。國立陽明大學蔡亭芬副教授實驗室利用基因剔除小鼠之模式動物，首次證實「Wolfram氏症候群」第二型Cisd2隱性基因突變（2個同源染色體上的Cisd2 基因都壞掉），會引發細胞內的粒線體功能失調，導致視神經退化、眼盲、葡萄糖敏感、胰島素分泌有缺失等疾病症狀。尤其是粒線體作為細胞能量工廠的角色，對於需要大量能量的肌肉和神經細胞特別重要，這樣的能量失調同時加速了老化的過程。未來陽明大學團隊的研究重點之一，將會利用此基因剔除小鼠作為疾病動物模式來了解「Wolfram氏症候群」第二型的病理形成過程，同時找尋可能的治療方法。

Cisd2蛋白調控細胞內之粒線體結構完整性

蔡亭芬副教授團隊表示，Cisd2基因所表現的蛋白，在細胞內主要位在粒線體的外膜上面。粒線體則是一個含雙層膜（外膜和內膜）的胞器，是細胞製造能量的工廠，當缺少Cisd2蛋白時，在神經退化、肌肉萎縮之前，約在小鼠2週左右（約人類5至8歲），粒線體的外膜首先出現破損，繼而內膜破損及整個粒線體破壞；粒線體的功能，例如進行有氧呼吸的電子傳遞鏈反應，也相繼受到影響；這些結果顯示Cisd2蛋白是維持粒線體結構完整的關鍵。由於粒線體是細胞製造能量的工廠，對肌肉和神經細胞尤其重要，一旦缺少Cisd2蛋白時，細胞能量的主要供應分子-三磷酸腺苷（ATP）即出現供應不足之失調情形，神經和肌肉首先受到影響，老化徵狀因此接踵而來。


未來展望
由於在正常小鼠自然老化的過程中，Cisd2基因的表現量隨著年齡增加而下降；在14個月左右（約人類60歲）下降至60%，在28個月左右（約人類90歲）下降到只剩年輕時的30%表現量。因此，研究團隊目前正利用基因轉殖小鼠的動物實驗，提高Cisd2基因的表現量來測試是否可以讓小鼠的壽命延長，以證明Cisd2就是位於第四號染色體長壽區內的真正「長壽基因」。另外，團隊也將積極進行人類Cisd2基因表現量和壽命之間的相關性探討，比較長壽家族的百歲人瑞和一般壽命之人類，兩者之間Cisd2基因是否在DNA序列及蛋白表現量方面有所差異。研究團隊希望透過動物實驗以及人類遺傳學研究，找尋有助於抗老化與延長壽命的可能治療方法。

《文：編輯中心整理；審校：分子與基因醫學研究組蔡世峰研究員、陽明大學生命科學系暨基因體科學研究所蔡亭芬副教授；圖：左起蔡世峰研究員、蔡亭芬合聘副研究員、陳雅婷研究助理》