第 318 期

研究發展
血流剪力調節血管平滑肌細胞型態之分子機制
Shear Stress Induces Synthetic-to-Contractile Phenotypic Modulation in Smooth Muscle Cells via Peroxisome Proliferator-Activated Receptor α/δ Activations by Prostacyclin Released by Sheared Endothelial Cells

本院醫學工程研究組（醫工組）血管分子生物工程實驗室（Vascular Molecular Bioengineering Lab），近期在血流剪力對於血管平滑肌細胞（smooth muscle cells）型態調節（phenotype modulation）的分子機制研究，獲得重要的研究成果。此成果已於2009年8月發表於國際知名的「循環研究（Circulation Research）」期刊（影響因子：9.989；5年影響因子：10.445）。

血管平滑肌細胞型態的調控是影響血管功能及病理發展的重要因素。在正常狀態下，平滑肌細胞維持收縮型（contractile phenotype），藉以調控血管彈性及功能。在疾病發展過程中，平滑肌細胞型態轉變為合成型（synthetic phenotype），此時細胞開始增生與發炎，並轉移至內皮細胞（endothelial cells）處，造成血管壁增厚且逐漸阻塞，此為形成動脈硬化症的重要細胞病理機制。而臨床醫學證據顯示，動脈硬化常發生於血管分歧處的擾流（disturbed flow）區域，在較直血管的層流（laminar flow）區域，高血流剪力（shear stress）具有保護作用，較少動脈硬化症的形成。然而，血流剪力對於調控血管平滑肌細胞型態的影響及分子機制，迄今尚未有文獻報導。

此實驗室與美國加州大學聖地牙哥分校生物工程學系及北京大學醫學部合作，利用自行研發建構的血管內皮與平滑肌細胞共培養（co-culture）血液動力系統，發現高血流剪力（12 dynes/cm2）可促使內皮細胞調節平滑肌細胞的型態，由病理的合成型轉變為生理的收縮型，此時平滑肌細胞收縮型結構蛋白（如SMα-actin、SM-MHC、calponin、h-caldesmon及SM22α）的表現量增加，並抑制平滑肌細胞增生及發炎因子的表現。收集內皮細胞經由高剪力刺激24小時後的培養液，發現可誘發平滑肌細胞內過氧化體增生劑活化受體（peroxisome proliferator-activated receptor）alpha、delta與gamma配位體結合活性（ligand binding activity）的增加。

利用小干擾型RNA（small interfering RNA）抑制平滑肌細胞內過氧化體增生劑活化受體alpha與delta的表現後，發現可抑制血流剪力所誘發的平滑肌細胞型態改變。高血流剪力可促使內皮細胞釋放前列環素（prostacyclin），此為高血流剪力誘發平滑肌細胞過氧化體增生劑活化受體的活化及收縮型態表現的主要原因。此外，利用過氧化體增生劑活化受體alpha的基因剔除（knockout）小鼠進行活體動物實驗發現，相較於野生型（wild-type）小鼠，過氧化體增生劑活化受體alpha基因剔除鼠的胸主動脈平滑肌細胞會明顯呈現病理的合成型，而此種小鼠對於血管收縮劑，例如第二型血管張力素（angiotension II）的刺激，也會引發明顯的血管收縮作用。此研究結果發現高血流剪力可促使血管內皮細胞釋放前列環素，誘使平滑肌細胞內過氧化體增生劑活化受體alpha、delta的活化，進而誘導平滑肌細胞由合成型轉變為收縮型（見圖）。

此實驗室利用自行研發的血管細胞共培養血液動力系統，近年來從事血管內皮與平滑肌細胞交互作用的研究，已獲得多項重要的研究成果，先後發表多篇論文於國際知名期刊。例如2003、2006、及2007年連續發表3篇論文於「血液學（Blood）」，並於2006、2008年連續發表2篇論文於「美國國家科學院刊（Proceedings of the National Academy of Sciences, USA）」，期刊之影響因子均為10左右。此次發表之論文為該實驗室一系列研究中，首次闡明高血流剪力影響血管平滑肌細胞型態表現，進而提供維持血管恆定保護作用的分子機制。
《文/圖：醫工組裘正健研究員》