第 321 期

研究發展
存活素藉由穩定微管蛋白聚合物化解微管穩定破壞劑的治療效果
Survivin counteracts the therapeutic effect of microtubule de-stabilizers by stabilizing tubulin polymers

存活素（survivin）是一種具有雙重功能的蛋白質，它一方面可藉由抑制半胱-天門冬胺酸酶（caspase）阻止細胞凋亡（apoptosis）的發生，同時也可透過有絲分裂（mitosis）時穩定微管（microtubule）的作用來促進細胞生長。實驗已證明大量表現存活素會誘發細胞對化療藥物的抗藥性，例如cisplatin（DNA損傷劑）及太平洋紫杉醇（paclitaxel，微管穩定劑）等化療藥物；然而對於破壞微管穩定劑（microtubule de-stabilizer）如vinca alkaloid及combretastatin A-4（CA-4）相關等藥物而言，由存活素引起的抗藥性卻是較少被證實的。

此外，目前尚待瞭解的問題，是在以抗有絲分裂藥物處理癌細胞時，存活素對於執行胞質分裂（cytokinesis）及抑制半胱-天門冬胺酸酶活性是否扮演了最重要的角色。本院癌症研究所（癌研所）張俊彥特聘研究員團隊即以此為主題，評估當癌細胞面對微管穩定破壞劑所引發的細胞死亡時，存活素對其抗藥性及敏感度的影響。

BPR0L075是一種CA-4的類似物，可以引發微管的解聚合作用（de-polymerization）及後續半胱-天門冬胺酸酶依存性的細胞凋亡。為了要確認存活素及對微管穩定破壞劑抗藥性兩者之間的關係，研究團隊培養出一種由人類口腔上皮癌細胞（KB細胞）衍生而來的BPR0L075抗藥細胞株KB-L30，研究發現在此細胞株中，存活素有大量表現的現象，以siRNA降低存活素的表現，可以使KB細胞對BPR0L075的藥效更敏感，同時也可以回復 KB-L30對BPR0L075部份的敏感性。西方墨點法的分析顯示，調降存活素的表現可以破壞KB及KB-L30微管的穩定性，然而在以BPR0L075處理的KB細胞中，同樣的處理並不會強化半胱-天門冬胺酸酶-3/-7的活性，但對抑制存活素表現的KB細胞施以BPR0L075的處理，則會發現細胞凋亡因子（apoptosis-inducing factor，AIF，一種半胱-天門冬胺酸酶非依存性的細胞凋亡相關分子）具有從細胞質轉位進入細胞核的現象。

由此研究可以瞭解，存活素對微管的穩定性扮演了重要的角色，但對半胱-天門冬胺酸酶的抑制則否。大量表現存活素會抵銷微管穩定破壞劑BPR0L075的藥效，這現象可能是藉由協助微管蛋白聚合物的穩定，而不是透過抑制癌細胞內半胱-天門冬胺酸酶的活性。除了與微管及半胱-天門冬胺酸酶依存性的細胞死亡之外，同時結合抑制存活素及處理BPR0L075也可以在有絲分裂的細胞啟動一類半胱-天門冬胺酸酶非依存性的細胞死亡。研究團隊認為合併微管穩定破壞劑及存活素的抑制劑，比起使用單一的抗有絲分裂療法會有更好的臨床表現。此研究已發表於Molecular Cancer 2009, 8:43（Impact Factor：5.362)。
《文/圖：癌研所張俊彥特聘研究員、張雋曦博士後研究員》