第 325 期

研究發展
多環芳香烴類受器活化作用與過量表現正調控人類肺腺癌之第九纖維母細胞生長因子
NHRI researchers report aryl hydrocarbon receptor activation and overexpression upregulate fibroblast growth factor-9 in human lung adenocarcinomas

肺癌為全世界癌症死因之首，過去10年來，全球肺腺癌的發生率有逐漸增加的趨勢且為肺癌中最普遍的類型，然而，其病原學仍然不是很清楚。在腫瘤的微環境裡，上皮細胞、內皮細胞、纖維組織母細胞以及免疫細胞之複雜的交互作用系統對癌症生成是很具關鍵的；腫瘤微環境與前癌細胞的交互作用促使腫瘤生成，許多促炎性細胞激素與生長因子參與細胞與細胞間的交互作用，確認肺腺癌微環境裡的改變有助於預防罹癌策略。

流行病學的資料顯示，暴露某些環境因子，例如戴奧辛（dioxin）、多環芳香烴類物質（polycyclic aromatic hydrocarbons，PAH）與香菸的煙霧時，會提高罹患肺癌的危險性。本院環境衛生與職業醫學研究組林嬪嬪研究員研究團隊致力於環境暴露因子與肺癌相關之研究多年，該團隊先前的研究顯示，這些物質多是多環芳香烴類受器（aryl hydrocarbon receptor，AhR）的配基（ligand），而且AhR在肺部上皮細胞中高度表現。Benzo[a]pyrne（BaP）是一種常見的多環芳香烴類物質，也是一種致癌物，存在於香菸的煙霧、摩托車的廢氣、工業廢氣與烹飪油煙中，是肺癌的環境危險因子。

近來的研究指出，BaP會增加人體肺腺癌細胞FGF-9 mRNA，已知FGF-9對於因缺氧而產生的肺部傷害之修復與發展是一個重要的調控因子，因為FGF-9開啟了前列腺腫瘤癌前病變與基質細胞（stromal cell）的關連性，因此FGF-9也可能扮演腫瘤生成的角色，此外，FGF-9會刺激上皮細胞轉形成新生腫瘤；因此，探討BaP誘發FGF-9表現在人體腺癌細胞與組織的調控是很重要的。

已知BaP是AhR活化劑，且在AhR依存的狀態下會增加腫瘤的發生率。最近，林研究員團隊指出AhR會在支氣管肺泡癌與腺癌過量表現，且在腺癌的過量表現比小細胞癌更普遍。AhR是由配體活化的（ligand-activated）轉錄因子，會正調控一些基因，包括細胞色素P450家族1（CYP1A1、CYP1B1）與生長因子；然而，在外生AhR活化劑缺乏的情況下，AhR過量表現仍會正調控細胞色素P4501B1在肺腺癌細胞的基本表現；類似的情況下，AhR與CYP1B1在腺癌組織的過量表現則與抽菸無依存關係。此研究的目標在於探討FGF-9的表現是否是由AhR活性調控以及是否會在人體肺腺癌細胞與組織裡過量表現。



過去的研究亦發現異常的FGF-9表現會發生在人類癌症上，包括卵巢類子宮內膜腺癌（endometrioid adenocarcinom）與前列腺癌。FGF-9是肺部胚胎期支氣管上皮與間葉細胞生長的重要調控因子；此研究指出，FGF-9表現在肺腺癌比在肺小細胞癌更為普遍，而且在肺腺癌細胞株與臨床案例中皆與AhR表現呈正相關；FGF-9的表現亦會在肺腺癌細胞裡藉由AhR訊號與AhR過量表現而增加，以FGF-9處理肺纖維母細胞會誘發其他生長因子的分泌作用而促進肺腺癌細胞之增生。這些結果指出，AhR的過量表現可能是藉由FGF-9改變纖維組織母細胞與腫瘤細胞間的訊息傳遞，進而促近肺腺癌生成。此研究另外一項重要的發現是，FGF-9主要表現在肺腺癌且與AhR與CYP1B1表現在非小細胞肺癌有關。在缺少AhR活化劑的情況下，FGF-9與CYP1B1 mRNA在H1355肺腺癌細胞的基本表現量（basal level）會因AhR表現降低而減緩。雖然香菸煙霧是一種AhR活化劑，煙霧與提高CYP1A1在肺腺癌的表現有關，然而在非小細胞癌細胞裡，FGF-9與CYP1B1的表現皆與抽菸無關。



此研究確認了與調控癌症相關的基因：FGF-9，受到在肺腺癌之AhR過量表現與活化之調控增加表現量；此研究證實FGF-9確實能改變腫瘤微環境與促進腫瘤細胞之生長。阻斷或預防AhR過量表現或活性可以減緩腫瘤生成的微環境與預防肺腺癌，所以此研究建議阻斷FGF-9激發訊號之路徑也許能成為肺腺癌潛在之標靶治療方式。此研究結果已發表於International Journal of Cancer, 2009, 125(4): 807-815。
《文：編輯中心陳筱蕾整理；審校：環境衛生與職業醫學研究組王建鎧博士後研究員、林嬪嬪研究員》