第 332 期

研究發展
國衛院抗肥胖藥物發展現況
NHRI researchers report on the current status of anti-obesity drug discovery

肥胖普及率不論在已開發或開發中國家正以驚人的速度增加，加上許多新陳代謝及心血管疾病（如：第二型糖尿病、高血壓、中風）及某些癌症的成因與肥胖有絕對的關係，因此肥胖被視為全球十大健康威脅之一。在肥胖治療上，除飲食控制、運動、行為治療及手術外，如何以藥物治療肥胖也是持續以來的研究重點。

減重藥物的作用機轉包括食慾抑制、增加能量的消耗及干擾熱量的吸收等。目前，只有兩種抗肥胖藥物被許可做為長期治療之用，即Xenical（羅氏纖）及Reductil（諾美婷）。前者Xenical主要是抑制消化道脂肪分解酵素的作用，使脂肪無法被分解成脂肪酸而吸收，造成飲食中部分脂肪直接通過腸道排出人體來減重。此法對於醣類攝取較高者，適用性不佳。而後者Reductil是中樞神經傳導物質再吸收的抑制劑，可使使用者較快達到飽足感，同時增加基礎代謝率，進而達到減低食慾、控制體重的目的。此二者皆有其副作用，且療效差強人意，因此新型減重藥物的研發仍有需求。近期有3藥物公布其臨床三期試驗結果（如表一），其一為針對5HT2c所設計的小分子藥物，而另2類藥物則為複合劑形式使用。後二者皆以結合2種之前已上市之藥物降低其單一使用劑量，以期能同時經由不同機制作用，達成減重效果；另外，也期能因為降低使用劑量而減低副作用的可能。這些藥物未來能否上市，有待藥物管理機構之審查。



第一型大麻素受體（cannabinoid receptor 1）為另一受矚目之減重藥物分子標的。第一型大麻素受體主要表達於中樞神經系統，與食慾調節有關。之前2006年6月在歐洲核准上市的第一型大麻素受體拮抗劑Acomplia（Rimonabant）雖有不錯減重及改善新陳代謝症狀之效果，但由於作用在腦部神經系統，有些患者產生的焦慮、沮喪甚至自殺傾向等副作用，使得此藥物未成功於美國上市，甚至在歐洲也已於2008年10月下市。不過，討論以第一型大麻素受體為藥物分子標的可能性仍持續中，主要因第一型大麻素受體的後續研究中顯示，它不僅表達於中樞神經系統，也存在於一些與代謝相關的周邊組織（如脂肪組織、肝臟、胰臟及肌肉）來調控脂質合成及醣類恆定。因此，周邊第一型大麻素受體成為藥物研發的新標靶，除預計能改善新陳代謝疾病外，亦期能改善之前藥物所帶來精神上的副作用。

本院生物技術與藥物研究組於2005年開始投入第一型大麻素受體藥物研發，利用rimonabant為基礎架構所建立的結構活性關係，已成功合成超過1000個pyrazole化合物進行體外分析試驗，測試其結合力及活性。在體外分析試驗中展現不錯效果的化合物，在自由進食的短期大鼠模型中，有52個化合物能有效減重，其中更有11個化合物在長期肥胖小鼠測試中具顯著減重效果，而BPRCB0840便是個中翹楚。研究結果顯示，BPRCB0840是一藥效特強且專一性高的第一型大麻素受體拮抗劑；舉例來說，使用劑量僅0.03 mg/kg時，即能有效減輕高油脂引發肥胖鼠的體重，其減重藥效可比擬對照組rimonabant（10 mg/kg）。如前段所述，作用於周邊第一型大麻素受體已為現今趨勢，目前即以此為目標，希望能開發出不易穿越血腦屏障（blood-brain barrier）之第一型大麻素受體拮抗劑，以減少或除去目前如rimonabant類化合物所具有之中樞神經副作用。迄今，生物技術與藥物研組已找到一系列不影響腦部反應的化合物，將以此為基礎持續進行化學結構修飾，持續第一型大麻素受體藥物研發。
《文/圖：洪明秀助研究員；校閱：夏克山研究員》