第 336 期

會議報導
國家衛生研究院癌症風險演講報導 - 膀胱癌風險與臨床結果之全基因關聯性研究
US expert speaks on genome-wide association study for bladder cancer risk

本院群體健康科學研究所衛生政策研究組於2009年11月24日邀請美國德州大學休士頓安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）癌症預防的Betty B. Marcus講座教授、流行病學教授吳息鳳博士（Dr. Xifeng Wu）進行演講，講題為「膀胱癌風險與臨床結果之全基因體關聯性研究（Genome-wide association study for bladder cancer risk and clinical outcome）」。

吳博士首先介紹人類基因體計畫，說明該計畫建立了人類基因體的遺傳和物理圖譜，定序完整基因組，運用基因研究增進對於人類疾病狀況的瞭解，這些疾病包括遺傳性突變的遺傳疾病、後天體質修復的老化或癌症、以及遺傳的改變等。另一項大規模的計畫為「國際單型圖譜計畫（International HapMap Project）」，該計畫在2005年完成第1階段共130萬個單核苷酸多型性（SNP）位置，於2007年發表了第2階段超過310萬個單核苷酸多型性位置，2009年第3階段釋出的1,570萬個單核苷酸多型性位置，包含11個族群。

吳博士提到，所有常見的癌症皆有相當程度的家族群聚傾向，因此癌症之基因易感性研究愈漸發展。癌症是一種包含常見的與表現率低的多型性基因複雜疾病，這些多型性基因彼此會交互作用，且可能會與環境因子相互影響，進而導致罹病的風險。自2003年至今，探討全基因體關聯性分析之文獻約有439篇，當中有些已確認了染色體基因的排列位置與人類常見疾病的相關性，包括第二型糖尿病、克隆氏症（Crohn's disease）、老年性黃斑部病變（age-related macular degeneration）與攝護腺癌。

吳博士本次的演講重點為膀胱癌之關聯性分析，膀胱癌為美國男性第四常見的癌症，在2008年共有68,810新增病例，並有14,410人死於膀胱癌，主要的環境危害因子為抽菸與職業的暴露，且有足夠的證據顯示遺傳因子會影響膀胱癌的發生，因此吳博士在此研究中以全基因體關聯性研究（GWAS）瞭解膀胱癌之人類基因序列上的易感受位置，進一步瞭解遺傳因子造成膀胱癌發生的作用機制。

此研究包含了1,926名白種人受試者，共分析了556,429個SNPs，接著透過重新定序確認SNPs在攝護腺幹細胞抗原（prostate stem cell antigen, PSCA）基因區域，並藉由重新定序以找出SNPs與膀胱癌風險的關聯。PSCA參與各種細胞功能，會在正常的膀胱、食道、腎臟、胃、胰臟、胎盤與攝護腺組織表現，且會在膀胱癌、攝護腺癌與胰腺癌過度表現，但PSCA在食道癌與胃癌的表現卻會下降；此外，PSCA在正常的膀胱移行上皮細胞的表現量低，在大多數的膀胱癌卻過度表現。研究中發現SNP rs2294008會降低PSCA在膀胱癌細胞株之活性，也發現在PSCA中rs2294008是唯一常見的非同義SNP（missense SNP），因此確認rs2294008為一個新的膀胱癌易感性染色體上基因的排列位置。

截至目前為止，由全基因關聯性分析可知許多對偶基因對疾病確有適度的影響（其風險比約是1.1至1.3），這也稍微解釋了我們已知的所有基因變異。每個染色體上基因的排列位置有許多與疾病相關的對偶基因，藉由全基因關聯性分析可以瞭解疾病的潛在機制，據以預防與治療潛在之疾病。未來基因功能的研究將著眼在PSCA之生理學作用及其生物機制，並以rs2294008在PSCA與膀胱癌的相關性研究為重點。

吳博士指出，全基因關聯性分析只是起點，仍有許多問題尚待釐清，包括：已確認的SNP對疾病具有因果關係或僅是一個標記？具因果關係的SNP如何影響功能？該SNP對於疾病之預防、篩檢與早期偵測能否助於預測風險？對於改善風險預測的方式，可藉由基因與基因的交互作用或是藉由基因與環境的交互作用而加以改善嗎？所提供的顯型資訊為何？吾人能否將全基因關聯性分析的資訊運用於個人癌症治療與臨床預測上？對於這些問題，截至目前為止可知藥物反應的變異性極大，仍沒有「一體適用」藥物，而大多數的藥物對30％~70％的病患是有效的，甚且影響藥物反應的原因是多重的，對個人化治療而言，藥物基因學的持續發展是很重要的。
《文/圖：吳息鳳教授演講；編輯中心陳筱蕾整理；審校：吳息鳳博士（圖左二）、顧健博士》