第 350 期

研究發展
台灣女科學家新秀獎─伍素瑩博士
Dr. Su-Ying Wu receives Promising Women in Science Award

伍素瑩博士於1999年取得英國愛丁堡大學結構生物學（Structural Biology）博士學位，2002年2月進入本院生物技術與藥物研究組（以下簡稱生技藥研組）。伍博士之專長為結構生物學，主要進行structure-based drug design、protein crystallography、computer-aided drug design、protein chemistry工作。2006年順利升等為副研究員，2009年獲本院「98年度國衛院年輕學者學術成就獎」，2010年又榮獲第三屆「台灣女科學家新秀獎」，其優異傑出的表現值得肯定與慶賀。

新藥研發的重要一環
伍博士所執行的structure-based drug design於生技藥研組的新藥研發過程中扮演不可或缺的角色。此研究技術能有效降低研發新穎藥物時的高成本支出與時間浪費。大多數的藥廠與衛生研究組織自1990年已開始著手進行structure-based drug design計畫，並長期持續地投入大量時間與心血。現階段也相繼報導以structure-based drug design研發方法進行之新藥研發的成功例子，並已發展至臨床試驗階段。未來structure-based drug design計畫將持續在新藥研發領域扮演越來越重要的推手，而日新月異的X光結晶繞射與核磁共振技術配合蛋白質體計畫輔以先進的電腦設備發展，將更加速新藥研究並拓展藥物研發的領域。

Structure-based drug design其原理是利用X光結晶繞射技術解出先導化合物與分子標的複合體的三度空間結構，進而瞭解藥物與分子標的之間的作用；此技術能幫助設計具有更高的專一性及更少副作用的藥物。

Structure-based drug design有時亦被稱作循理性藥物設計（rational drug design），如果分子標的（通常是個重要功能的蛋白質）活化部位的結構能被清楚地分析理解，從結構得到的資訊即可用來設計與蛋白質結合並影響其活性的化學藥物。而利用X光繞射技術則可獲取蛋白質活化部位的完整資訊，包含其位置、距離、氫鍵性（hydrogen-bonded）、疏水性（hydrophobic）及靜電性（electrostatic），作為最佳化修飾化合物的參考分析資料。

奠定國際學術地位
伍博士所屬的生技藥研組主要從事新藥研發工作，要將實驗室的一個小分子化合物發展成一個具有活性的藥物，需要長時間不斷地探索與修飾。伍素瑩博士過去八年之研究重點為抗糖尿病藥物研發（Structure-based drug design of novel anti-diabetic drugs），利用分子結構模擬技術，尋找新穎PPARγ拮抗劑，用以治療第二型糖尿病。其所建立的分子結構模擬設計平台技術，以電腦輔助藥物設計和X光蛋白質晶體繞射分析，與生技藥研組藥物化學合成團隊合作，同時經由structural biology及molecular docking studies分析化合物的活性機制，縮短藥物探索與化合物最佳修飾的時程，已成功找到數個抗糖尿病的候選藥物。對於找尋候選藥物及後續back-up候選藥物為不可或缺的評鑑依據。

近年來，也已成功開發出一類新穎口服降血壓先導藥物，其中一化合物顯示具有相當好的活性，並具有發展為口服劑型候選藥物之潛力；而在KKAy具有糖尿病之基因鼠實驗模型中，發現經由連續十天口服給藥，可有效降低血糖。為更進一步了解此化合物與PPARγ蛋白質之間的交互作用，利用以蛋白質結構為基礎的藥物設計的技術解出此化合物與PPARγ複合體結構（complex structure），進而找出藥物最佳化修飾的條件（lead optimization），相關的研究成果已發表在國際知名的期刊Journal of Medical Chemistry。其中一篇論文被Thomason ISI評比為2006年引用次數最多的論文，也奠定了伍素瑩博士在結構生物學方面的國際學術地位與成就。

參與多項藥物研發計畫
伍素瑩博士同時並參與DPP-IV蛋白抑制劑之研發計畫，利用所建立之structure-based drug design技術，已順利找到數個具活性之先導化合物，並成功確認一抗糖尿病之候選藥物DBPR108。生技藥研組並於2008年獲國科會審查通過補助生技成功投資案例計畫，以發展臨床前及臨床試驗。

此外，2003年因應國家面臨SARS（Severe acute respiratory syndrome）嚴重急性呼吸道症候群強烈威脅，伍博士為抗SARS藥物研發研究團隊成員之一，共同找尋新穎SARS-CoV protease抑制劑，以先進分子結構模擬技術與研究團隊成功找到一類具活性的化合物，並進階運用virtual screening及3D-QSARS（quantitative structure-activity relationships）找到此系列相關化合物，相關研究成果已發表論文並申請專利。

自2007年起，伍博士著手進行抗癌標靶藥物研發，選定北極光磷酸激酶（Aurora A & B Kinase）與上皮生長因子受器激酶（EGFR）兩類分子標的，針對此兩種激酶抑制劑進行藥物探索。經由藥物化學合成團隊利用分子化合物庫進行藥物藥效基團之篩選，分子生物團隊進行一連串生物活性測試，再透過伍博士實驗室的分子結構模擬技術，鎖定具有活性之化合物，目前已找到數類具潛力之先導化合物。

未來研究重點
伍素瑩博士未來研究重點將持續建立新穎結構藥物設計技術平台，如（SIF structural interaction fingerprint）similarity search及De Novo design等。將這些新技術結合應用至目前的藥物設計合成平台，將更提昇找尋先導化合物及確認候選藥物之準確性與效率；開發新穎virtual screening程式並擴展化合物資料庫；加強電腦輔助藥物設計提昇化合物最佳修飾工作。

伍博士將參與以Aurora激酶為分子標靶藥物標的之抗癌症藥物研發計畫，目前已找到數個化合物，持續以virtual screening與structural biology技術進行最佳化修飾工作外，並將配合protein crystallography技術分析人類Aurora kinase B結構，以期對後續研究及化合物最佳化有所幫助。
《文/圖：生物技術與藥物研究組》