第 370 期

研究發展
糖尿病治療藥物Troglitazone與鎮痛解熱劑阿斯匹靈具有加成性抗癌作用
NHRI researchers discover synergistic anticancer effect of troglitazone with aspirin causes cell cycle arrest and apoptosis in lung cancer cells

肺癌是全世界癌症死亡原因的最大元兇之一。如何發展出新的有效療法已成為各國肺癌研究的重點，而合併使用藥物以期獲致「一加一大於二」的加成性，則為大家特別感興趣的抗癌策略。無數的體外研究結果已經證明，使用致效劑活化PPARγ可與某些其他藥物產生強烈的加成性抗癌效果，例如降膽固醇的statins類藥物以及多種非類固醇抗發炎藥物（NSAID）。

本院癌症研究所研究團隊發現「糖尿病治療藥物troglitazone與鎮痛解熱劑阿斯匹靈具有加成性抗癌作用（Mol Carcinog 2010 Mar; 49(3):235-246.）」，此一重要性有二：1. 雖然PPARγ致效劑的潛在抗癌效果已有許多研究發表，惟單獨使用的效果仍屬有限；而PPARγ致效劑與阿斯匹靈合併使用於抗癌之研究，本院實屬創新之舉；2. 阿斯匹靈與troglitazone合併使用的抗癌加成效果極為強烈，而且所使用濃度為臨床可達劑量，具有臨床應用之可能性。

雖然PPARγ致效劑的抗癌機制目前尚不甚清楚，許多PPARγ致效劑對肺癌細胞均有抑制作用。合成的TZD（thiazolidinediones）類藥物已知對PPARγ具有強效的活化作用，包括troglitazone、ciglitazone、pioglitazone與rosiglitazone。其對PPARγ的活化強度為rosiglitazone > pioglitazone > troglitazone > ciglitazone。此外，某些非類固醇抗發炎藥物（NSAID）以及人體內生性的強力PPARγ致效劑 15-deoxy-∆12,14-prostaglandin J2 (15d-PGJ2)，則是與TZD結構不同的PPARγ致效劑。已知PPARγ廣泛表現於許多不同種類的腫瘤，並已成為研發新抗癌藥物之作用標的。合成的PPARγ致效劑可以抑制肺癌細胞的生長與誘導其走向凋亡。從1997至2000年間，全世界有超過百萬第二型糖尿病患者使用過troglitazone，但因為具有肝臟毒性而於隨後下架。雖然PPARγ致效劑已證明可以抑制肺癌細胞的生長與誘發細胞凋亡，惟許多致效劑亦已被證明具有與PPARγ無關的作用或活性。

阿斯匹靈是一種廣泛使用的非類固醇抗發炎藥物，對於COX-1與COX-2為不具選擇性的抑制劑。阿斯匹靈與其他非類固醇抗發炎藥物近年來被證明具有保護心血管與預防大腸直腸癌的功效。2002年有研究指出，例行性服用阿斯匹靈可以顯著降低肺癌發生的風險。自1899年發現了阿斯匹靈具有止痛與抗發炎的作用後，非類固醇抗發炎藥物即被用來治療關節炎。高劑量水楊酸藥物（包括水楊酸鈉與阿斯匹靈）被用來治療許多發炎狀況，例如類風濕病所引起的發燒與類風濕性關節炎。阿斯匹靈除了廣為人知對血小板具有作用之外，它亦實驗性地被使用於治療第二型糖尿病。環氧化酵素（cyclooxygenase）共有兩種主要的同功異構物形式，亦即COX-1與COX-2。COX-1屬於隨時都表現者，COX-2則是需要受到誘發後才會大量表現，例如接觸到某種外界刺激或某些細胞素（cytokines）。環氧化酵素主要係將花生四烯酸（arachidonic acid）轉化為前列腺素（prostaglandins, PGs）過程中的速度決定步驟酵素，其中PGE2為最重要的反應產物之一。

PGE2可以藉由調控Bcl-2蛋白的表現而影響癌細胞的生存能力；有些PGs更具有調節PPARγ表現的作用，尤其是PGJ2。近期的研究顯示，TZD之類的藥物亦可經由與COX-2無關的機制來抑制PGE2的產生。雖然COX抑制劑已被用來針對許多癌症研發預防用藥，阿斯匹靈與許多其他非類固醇抗發炎藥物的抗癌效果亦可能部分經由與COX無關的機制而達成。水楊酸類藥物已知的作用包括：阿斯匹靈可以用來預防人類大腸直腸癌的發生；低劑量水楊酸鈉（自然界存在的去乙醯基阿斯匹靈）可以在肺癌細胞誘發細胞週期停滯，高劑量則可以引發細胞凋亡；有些選擇性COX-2抑制劑被證明具有促進化療藥物對肺癌細胞的毒殺作用；研究者亦日益關注於使用非類固醇抗發炎藥物來促進細胞訊息傳遞鏈之各種選擇性抑制劑的抗癌療效。

許多非類固醇抗發炎藥物與選擇性COX-2抑制劑的作用機制是與COX無關的，包括活化PPARγ在內。有趣的是，在肝癌細胞，以troglitazone活化PPARγ時亦能抑制COX-2的表現。先前已有研究發現顯示，PPARγ致效劑對血癌的療效有部分是透過其對COX-2的作用而達成的。在大腸癌與乳癌細胞的研究顯示，PPARγ活性與COX-2表現量具有反比例的關係。亦有研究報告指出，troglitazone此PPARγ致效劑對癌細胞繁殖的抑制作用是經由阻斷PI3K-AKT訊號傳遞與誘發細胞凋亡蛋白caspase-3的活化而達成。不過，troglitazone與阿斯匹靈併用下，如何抑制AKT而達到抑制肺癌細胞，目前並無其相關機制探討之研究報告發表。根據大量已發表的文獻與該研究團隊的研究發現，TZD類藥物與非類固醇抗發炎藥物是非常具有潛力的癌症預防藥物，且各種PPARγ致效劑與非類固醇抗發炎藥物亦被分別用來研發為癌症治療的藥物。

癌症研究團隊發現在臨床可達到的濃度劑量下，將troglitazone與阿斯匹靈合併使用，對肺癌細胞可以產生極為強烈的加成性抑制效果，也希望這個一加一遠大於二的加成性抗癌效果，將來可以轉譯為臨床可用的有效抗癌療方，或者在以傳統療法讓癌症獲得控制之後，作為預防癌症復發的療法使用。不過，由於troglitazone等TZD類藥物目前均非核准可用於治療癌症的藥物，這類藥物在癌症治療上的應用潛力，仍須經過謹慎深入的研究評估之後，才能有所結論。

另外值得一提的是，藥物的合併使用並非全然有利無害。有些藥物合併使用後非但會產生預期外的嚴重副作用，甚至有損療效（此即所謂拮抗作用）。就此而論，研究團隊另一項即將發表的研究顯示，廣泛被用來治療癌症、類風濕性關節炎以及自體免疫疾病的葉酸拮抗劑藥物methotrexate，若與阿斯匹靈合併用於肺癌細胞，methotrexate的抗癌效果即大打折扣，顯然阿斯匹靈與methotrexate的藥物組合在抗癌效果上會產生不利的拮抗作用。如果此拮抗作用也發生在人體，則腫瘤臨床醫師在以methotrexate治療急性淋巴瘤與白血病等癌症時，就要非常小心地關注病患是否亦同時在使用阿斯匹靈，尤其當病患可能因為頭痛或發燒而私下服用時。
《文：癌症研究所莊雙恩副研究員、顏坤煌博士後研究員；圖：期刊封面》