第 373 期

研究發展
抗糖尿病新藥發展趨勢：DPP-IV抑制劑之研發
NHRI reports on DPP-IV inhibition in anti-diabetes drug discovery and development



隨著全球營養、生活品質的改進以及年齡結構的老化，糖尿病對於人類健康之威脅日益嚴重，已名列全球死亡原因的第4位。根據世界衛生組織資料統計，2000年全世界有1.71億人罹患糖尿病，估計到西元2030年時，將有3.6億人飽受血糖值調節不良的威脅。糖尿病在台灣亦位居十大死因的第4位，台灣糖尿病患者約100萬人，若加上隱性病人，則高達140萬人以上，且盛行率日漸升高。糖尿病雖然屬於慢性疾病，但現在每年仍有320萬人死於糖尿病及其併發症，平均每分鐘即有6個人死亡。日漸攀高的糖尿病盛行率是目前世界各國紛紛面臨的重要課題，因此世界各國無不把糖尿病當成衛生政策上重大的議題。

目前糖尿病大致上分為第1型糖尿病、第2型糖尿病及其他型糖尿病。第1型糖尿病是一種自身免疫的疾病，屬於胰島素依賴型糖尿病，起因於遺傳性基因缺陷再加上後天環境造成無法製造胰島素或只能製造少量的胰島素，這一型糖尿病只能以終生施打胰島素治療；第2型糖尿病又稱為成人型糖尿病，絕大部分的糖尿病患者屬於這一類型，大多發生在40歲以後的成人身上，屬於非胰島素依賴型糖尿病，後天環境加上先天遺傳因子都是形成原因。罹患這類型糖尿病的患者會有伴隨著心血管疾病的高風險，其他還有腎病、視網膜病變、神經病變及末梢血管疾病；以及其他型糖尿病，例如：妊娠性糖尿病。造成全球糖尿病人口遽增的類型，主要是由於胰島素抵抗或是胰島素分泌異常所導致的第2型糖尿病。

糖尿病的治療方面，目前絕大多數的糖尿病患者需要依賴口服降低血糖藥物如Metformin、Sulfonylureas (SU)、Rapid-Acting Insulin Secretagogues、α-Glucosidase Inhibitors、Thiazolidinediones (TZD)等，或是靠注射胰島素來控制血糖。然而上述之治療方式效果有限且耐受性不佳，同時還會伴隨明顯的副作用如體重增加和水腫等不良反應，因此迫切需要開發新型的治療方法或藥物。糖尿病治療用藥市場也隨著疾病盛行率之成長，預計從2000年的年銷售額81億美元，將增加到2006年的200億美元。一項由美國糖尿病協會（American Diabetes Association, ADA）的調查發現，每年在糖尿病患者的花費是13,243美金，遠遠高過非糖尿病患者的2,560美金。而ADA估計花費於糖尿病的總成本，由1997年的980億美金成長至2002年高達1,320億美金，成長率高達34.7%。依國際糖尿病聯盟（International Diabetes Federation, IDF）在第5屆國際糖尿病聯盟西太平洋會議中資料顯示，2004年前全球糖尿病用藥市場達147億美元，預估2006年將達200億美元，2001年-2006年平均成長率16%，是一穩定成長的市場。因此從健康福祉與經濟效益兩方面來看，發展糖尿病治療用藥有其必要性及發展潛力。

近年來國際間對於第1型類升糖素胜肽（glucagons-like peptide 1, GLP-1）用於治療第2型糖尿病，已經有很廣泛且深入的研究。第1型類升糖素胜肽（GLP-1）是由小腸的L細胞所分泌，與GIP（gastric inhibitory polypeptide）同樣可藉由刺激β細胞的增生（proliferation）與分化（differentiation），抑制細胞凋零（apoptosis），對於調控血糖扮演很重要的角色。GLP-1可以抑制升糖素的上升（glucagon secretion）、抑制食慾、延遲胃的排空時間（gastric emptying）以及促進餐後胰島素的分泌，不易發生低血糖的危險，稱為Incretin 13（腸促胰島素分泌素），被認為極具有發展為治療糖尿病的標的之ㄧ。

由於GLP-1會經由脯基雙胜肽酶（dipeptidyl peptidase IV, DPP-IV）快速分解代謝，在人體血液中半衰期僅1分半鐘，目前GLP-1或它的類似物Exenatide必須以注射的方式給藥，不甚方便，且副作用胃脹噁心令人不適，病人接受度低。因此近年來發展DPP-IV抑制劑，以抑制DPP-IV活性因而增加GLP-1在血液中的濃度，藉以控制血糖。目前已知DPP-IV抑制劑對於治療糖尿病的優勢包含可改善葡萄糖耐受度（glucose tolerance）以及增加活體內胰島素分泌；可敏銳地（acutely）增加GIP以及GLP-1生物活性（bioactive）的累積程度；可改善β細胞的葡萄糖反應（glucose-responsiveness）；以及可改善第2型糖尿病病人對於胰島素的敏感度。

DPP-IV抑制劑是用來治療第2型糖尿病的新型且有效的分子作用目標物，目前市面上第一個抗糖尿病新藥是由美國默克藥廠（Merck）所發展DPP-IV蛋白抑制劑Sitagliptin（商品名: Januvia）於2006年10月獲得美國食品藥物管理局（Food and Drug Administration, FDA）核准上市。每天服用一顆100 mg，可降HbA1c約0.8%，臨床上Sitagliptin常見的不良反應非常輕微，僅有類似感冒的症狀如鼻塞或流鼻水或喉嚨發炎、頭痛、腹瀉和關節痛，與其他糖尿病用藥相比副作用較小，在治療上亦較不會有體重增加和血糖過低的情況發生，而行政院衛生署在2007年6月至7月期間也核准了此藥在台上市。

另一個由諾華藥廠（Novartis）所發展的口服降血糖藥Vildagliptin（商品名: Galvus）於2007年9月獲得歐洲共同體藥物評審委員會（European Medicines Agency, EMEA）的核准在歐盟27國及挪威、冰島上市，每天建議服用的劑量依所合併的藥物不同有50 mg以及100 mg。不過美國FDA尚未通過Vildagliptin在美國上市，FDA要求提供更多的臨床實驗來證明Vildagliptin在動物毒理實驗中所發生的皮膚病變與腎臟損傷（kidney impairment），並不會發生在人的身上。

接著，2009年7月美國FDA核准了同是DPP-IV抑制劑的Saxagliptin（商品名：Onglyza）錠劑，主要是由必治妥藥廠（Bristol-Myers Squibb,BMS）與阿斯特捷利康（AstraZeneca）藥廠共同研發。Saxagliptin在抑制DPP-IV活性的能力極佳（Ki = 1.3 nM），抑制能力約略是Sitaglipitin與Vildagliptin的10倍，但選擇性較差。在臨床實驗發現，服用Saxagliptin會有上呼吸道感染、泌尿道感染、頭痛、鼻竇炎及背痛等常見的副作用，其他副作用則是一些過敏反應，例如：蕁麻疹和皮疹。

此外，武田藥廠（Takeda）研發出來用於血糖控制及改善胰臟β細胞功能的DPP-IV抑制劑Alogliptin（SYR-322）在2008年向美國FDA提出藥物上市申請，由於並沒有針對服用此藥可能對心血管所造成影響，做完整的臨床測試，而遭美國FDA要求武田藥廠進行額外的安全性評估，並未核准此藥上市。

上述4種已完成臨床3期之"gliptins" DPP-IV抑制劑藥物，皆經過大規模的臨床試驗，完成單獨使用與其他糖尿病藥物合併使用之藥效評估。分析這4種藥物之臨床結果來看，這些藥物不論是單獨使用或合併使用，皆能有效降低病人的糖化血色素HbA1c，而在藥效方面彼此之間應無顯著差異。其他的DPP-IV抑制劑如亞培藥廠（Abbort）研發的ABT-279、百齡加殷格翰（Boehringer Ingelheim）藥廠研發的BI-1356、葛蘭素藥廠（GlaxoSmithKline, GSK）研發的Denagliptin與Phenomix藥廠研發的Dutogliptin都已經進入了臨床3期的階段。

而本院生技與藥物研究所的新藥研發團隊參考了Sitaglipitin與Vildagliptin兩個化合物的結構，依循理性研究及化學修飾，成功發展出具專利性的最佳化產物（候選藥物DBPR108）。與Sitaglipitin以及Vildagliptin相比較，DBPR108在體外具有較佳抑制DPP-IV活性之能力、較好的水溶性以及較少的蛋白質結合率，以及相當好的相關蛋白酶選擇性（DPP-II、DPP8、DPP9及FAP IC50＞100 µM），潛在的副作用低，在動物毒理實驗結果也證明DBPR108之高安全性，同時在動物體內的藥物動力學及口服降血糖效果也與兩藥物相當或更好，非常具有發展潛力。期望之後的臨床試驗能有優秀的表現，可以成為第2型糖尿病患者的新藥選擇。雖然Sitaglipitin和Saxagliptin都已經成功上市，但仍有些安全性需要注意；2009年9月29日行政院衛生署新聞稿：2009年9月25日美國FDA發出藥品安全資訊，要求第2型糖尿病治療藥品Sitagliptin成分藥品（Januvia及含Sitagliptin、Metformin之Janumet）的仿單上要加刊上市後不良反應報告急性胰臟炎（acute pancreatitis），包括嚴重的出血性（hemorrhagic）和壞死性（necrotizing）胰臟炎。此外抑制DPP-IV蛋白酶的同時，血液中正常該被此蛋白酶分解的其他荷爾蒙濃度會上升，也可能造成免疫系統的不正常反應，還有選擇性較差的DPP-IV抑制劑如Saxagliptin與Vildagliptin，因為抑制DPP-IV相類似之蛋白酶，進而影響其他物質的代謝，所以此類藥物之安全性仍需更長時間密切觀察。對於糖尿病患者而言，除了藥物的治療，生活的飲食習慣與運動都必須加以配合，才能有效地預防及治療。
《文/圖：生技與藥物研究所蔣維棠副研究員》