第 386 期

學術交流
第60屆美國人類基因協會年會會後紀要
NHRI researcher attends 60th Annual Meeting of The American Society of Human Genetics

今年第60屆美國人類基因協會年會（American Society of Human Genetics, ASHG）於11月2日至6日於美國華盛頓特區舉行。目前ASHG有將近8,000多名會員，會員大致包括研究者、學者、醫師等對人類遺傳學感興趣的相關人員。此次會議邀請多位遺傳領域相關的知名人士在此發表他們的文章，也於演講中分享了許多新的資訊、未來遺傳領域發展的方向，及目前大家注目的焦點問題等，因此吸引了全世界各地約7,000多人與會。筆者也應邀於此次年會中發表壁報論文，題目為「Lifetime environmental exposure to tobacco smoke, genetic susceptibility, and risk of lung cancer in non-smoking Taiwanese.」。藉由一場會議中能獲得眾多的資訊實是難能可貴，筆者有幸能參與這次的盛會而汲取到目前遺傳領域研究最新的脈動，這些寶貴的新知均可作為筆者將來研究的重要題材。

近年來，基因與資訊科技突破性的發展，已經改變了近代生物學的面貌。這些新的技術，正如潮流般地衝擊著生命科學的每一個角落。過去幾年，利用單核苷酸多態性（Single Nucleotide Polymorphism, SNP）標記的全基因組關聯研究（genome-wide association studies, GWAS），來發現與複雜疾病相關的易感基因的趨勢，已經有了新的轉變。如何利用經由定序（sequencing）平台所產生關於SNPs、結構變異（structure variants），以及單體型（haplotypes）之大量資料，是目前重要的議題。與以前相比，目前定序的價格，已經大幅降低。1000 Genome Project是第一個應用「Next Gen」於大量樣本，來執行基因組定序的計畫，對人類遺傳變異的研究，提供了最好的完整資源。1000 Genome Project也將迅速提供一個全球科學界可以自由存取使用的公用資料庫。關於較低頻率變異（lower frequency variants），在 629個樣本，共有25487060 variant sites；其中有7922125 sites位於dbSNP 129，有17564935 sites不在dbSNP129。

科學界於人類遺傳研究中關於混合群體（admixed populations），總是有一番特殊的興趣，主要是因為混合群體具有利用混合連鎖不平衡（admixture linkage disequilibrium）尋找致病基因的潛在性，特別是針對那些於不同族群具有不同發生率的疾病。此外，大部分的連鎖分析（linkage analysis）、GWAS，與候選基因的關聯性研究，均是利用混合群體來收集樣本，對此後GWAS時代，我們更應針對研究母體（study population）的所有群體結構（population substructures），來探究易感性基因。一般而言，GWAS均假設同源群體（homogenous population），一旦出現混合群體，如何來調整呢？本次會議，一些學者亦提供方法，來解決此類問題。譬如利用主成分分析方法（principal component），來區別不同的族群，提供GWAS之調整。

此次會議，亦有相當多的議題，探討罕見變異（rare variants）的相關研究。過去，關於MAF<5%的variants，由於出現的頻率太低，因此均會於遺傳分析中刪除。但是這類的罕見變異，尤其是MAF<1%的變異，可能對複雜疾病有其貢獻性。但是單點的罕見變異的分析，由於頻率太低，恐會造成統計檢定力之不足。而如果要提高統計檢定力，所需的樣本數可能會相當大。假設要獲得80%的統計檢定力，如果MAF=5%，所需樣本數為2500；如果MAF=1%，所需樣本數為12000；如果MAF=0.1%，所需樣本數則為117000。要執行如此大的研究，可能會相當困難，因此我們需要一些不同的研究方法，譬如研究的族群侷限於高危險群（high risk individuals），是目前很多學者採用的方法。本次會議中，針對罕見變異的分析，一些學者亦提供其發展的方法，諸如Variant Calling Algorithm、LD-Aware Algorithm、SeqLRT、SeqPT，與SeqEM（Martin et al., 2010）。這些方法，均與目前使用相當普遍的SeqMAQ（Li & Leal, 2008）與Madsen & Browning（2009）等方法比較，明顯具有較大的統計檢定力。

關於探討GWAS研究的基因與基因之交互作用，亦有學者提出一些研究方法以供討論與交流。譬如利用PLINK軟體，先檢驗任兩個SNPs是否呈現交互作用，得到交互作用顯著性的p-value。將具有某一程度顯著性的p-value，再利用廣義線性模型（generalized liner model, GLM）方法，來調整一些與反應變數相關共變數，例如群體結構，再來探討基因與基因之交互作用。不過此種方法，利用GLM來調整共變數的步驟，所需的計算量相當繁重。

總而言之，此次會議除提供了目前遺傳研究的最新技術外，關於執行遺傳研究所需的方法與設計，均可以提供筆者實際上的運用，而對於未來的研究發展，也有相當大的助益。
《文/圖：群體健康科學研究所生物統計與生物資訊組蕭金福副研究員；編輯中心趙孝茜整理》