第 386 期

研究發展
國人對抗A/H1N1新型流感病毒交叉反應抗體效價的研究
NHRI researchers study the pre-existing antibody response against 2009 pandemic influenza H1N1 viruses in Taiwanese population

2009年4月墨西哥及北美發生了H1N1新型流感（又稱豬流感）疫情，短短幾個月內，世界衛生組織（WHO）首次發佈了歷史性的第五級疫情，全球旋即進入大流行的備戰狀態。然而，流感對人類的威脅，這不是第一次，也不會是最後一次。自最近一次2003/2006年東南亞發生H5N1禽流感的威脅，至今日我們一再地面對季節性流感甚至新型流感的挑戰。依據WHO統計資料顯示，每年世界各地都會出現流感的流行，平均約有5百萬人因感染流感併發重症，並導致平均25 至50 萬人死亡，使得人類生命財產遭受重大損失。經驗告訴我們，唯有更深入瞭解流感病毒的致病機制、密切監控病毒演化並適時提高防疫準備，方能有效控制疫情。

一般流感病毒屬於RNA病毒，其外表有兩種重要的醣蛋白分子：血球凝集素 （hemagglutinin，簡稱HA）與神經胺酸酶（neuraminidase，簡稱NA）。HA醣蛋白在病毒表面形成凸出物，用來吸附人類細胞後藉由細胞膜融合侵入細胞。NA則是催化病毒自被感染的細胞釋出以進行病毒的擴散。由於RNA病毒本身的不穩定性及宿主之免疫反應壓力，這2種蛋白經常發生變異，也是人體製造保護性抗體的主要標的。到目前為止，醫學界一共發現了16種 HA與9種 NA。從19世紀末開始，A型人流感病毒只出現過3種HA（H1、H2、H3）與2種NA（N1、N2），最近數十年則以H1N1與H3N2為全世界的2種主要流行種類。2003/2006年發生的禽流感H5N1病毒，人類對此新病毒完全缺乏抗體保護，且因其屬高病原性，可以感染人造成死亡，因此，不僅一般民眾感到恐慌，連病毒專家也憂心忡忡，擔心引發全球大流行。2009年造成全球大流行的H1N1新型流感病毒則是帶有以往未曾發現於人類的病毒基因，所以過去接觸過一般H1N1病毒所產生的抗體，並不足以提供足夠的交叉保護力，保障我們免於感染。雖然大多數健康人可在感染流感後自行康復，但某些特定族群發生嚴重併發症甚至死亡的風險很高。面對這一波一波流感病毒的威脅，如何提早準備和應變，針對所謂的高危險群提高警覺，是我們必須努力的課題。

由於抗體提供的免疫力，對保護我們免於被感染相當重要。因此，2009年突來的新型流感全球大流行的疫情爆發後，本實驗室與成大醫院劉清泉醫師合作，取得寶貴的臨床檢體，於短時間內，在本組王貞仁合聘研究員及張仲明主任的協助之下，完成台灣第一篇有關國人不同年齡層，中和性抗體效價的研究。此研究結果已發表於Clinical and Vaccine Immunology國際期刊中，同時受到WHO Tony Mounts博士領導的流感研究小組注意，並來信索取詳細結果。本研究中，我們將大流行之前所收集的229位病人血清，利用enzyme-linked immunosorbent assay-based microneutralization test（MicroNT-ELISA）方式，偵測各個年齡層血清中既存的流感病毒抗體且具有交叉保護性，可中和新型流感病毒的抗體效價。結果顯示，將近六成80歲以上的老年人，血清中具交叉保護力的中和抗體效價相當的高。其中，90歲以上的高齡長者，體內累積抗體效價的幾何平均數（geometric mean titer, GMT）是所有年齡層人口中最高的（見附圖）。相對的，年齡分佈在9歲到49歲的族群，其血清中則完全偵測不到有效的抗體效價可以對抗新型流感病毒。因此，這個年齡層的國人，可以預見將是對此波新型流感病毒大流行最「易感」的族群。對照台灣疾病管制局的統計資料，此波因感染H1N1新型流感病毒而需要住院的年齡別發生率，在65歲以上的老年人口確實低於其他年齡層。若依整體住院病例數分析，25歲到49歲的青壯年所佔的比例則是最高的。

另一項有趣的發現是，在所偵測的血清檢體中，若是對H1N1新型流感病毒抗體交叉反應效價很高的，同時也會對台灣本土2006年（A/Taiwan/N86/06）及2008年（A/Taiwan/N94/08、A/Taiwan/N510/08）流行的季節性流感病毒株有很好的反應效價。透過序列分析，我們已經知道這3株本土流行的病毒株在幾個重要抗原決定位的氨基酸序列十分相近，但卻與新型H1N1流感病毒相去甚遠。理論上，很難解釋彼此間具有交叉反應性抗體效價的原因。但是，在今年9月於香港舉辦的Options for the Control of Influenza第7屆年度大會上，來自法國的研究學者也提出了類似的分析結果。因此，此現象是巧合亦或是在幾株流感病毒間確實存在一定的抗原相似性，並足以使產生的抗體具有交叉保護性，仍需要更多的臨床檢體和觀察來證明。

20世紀科學、醫學的突飛猛進，使人類在經歷1918、1957及1968年的流感大流行後，正以一種全新的作為，包括病毒的監測、藥物及疫苗的研發，得以以更有效的方式控制各種新疫情。在秋冬流感高峰來臨之前，我們應及早做好萬全的準備，以應付多變的流感病毒甚至可能的H5N1疫情的來臨，安然度過每一次流感帶來的衝擊。
《文/圖：感染症研究組齊嘉鈺助研究員級主治醫師、王貞仁合聘研究員》