第 398 期

學術活動
第2屆國際生物製藥統計年會會後紀要
The 2nd International Symposium on Biopharmaceutical Statistics

第2屆國際生物製藥統計年會（International Symposium on Biopharmaceutical Statistics）於2月28日至3月3日於德國柏林舉行。此會議是由國際生物製藥統計協會（The International Society for Biopharmaceutical Statistics, ISBS）負責籌備製藥界與相關產業的年度盛會。會議主軸在建立全球性統計論壇，藉由此論題，國際上的統計學家可以互相交換研究訊息、研究經驗，以及研究成果，進而統合與促進生物製藥界「統計方法論」的一致性。會中邀請多位講者各來自學界、製藥界、美國食品暨藥物管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA），以及其他法規相關單位。此次主要議題專注於全球化藥物的發展、調適性臨床試驗設計、遺漏值的處理、非劣性臨床試驗的設計、貝氏統計方法的應用，以及事後檢定的設計等。美國FDA的Dr. Yi Tsong於此會議中籌劃了一項主題「Globalization and its impact on drug development in the different regions」，筆者很榮幸應Dr. Tsong的邀請，與博士班學生姜杰於會中發表一篇文章，題目為「Statistical methods for bridging studies」。

根據國際醫藥法規協合會（ICH）E5的定義，當某種新藥已經在某一地區證實其有效性、安全性且上市之後，此種新藥如要在另一地區註冊上市，而在當地所執行新藥的臨床試驗，此種試驗便稱為「銜接性試驗（Bridging Study）」。由於政府對於國外新藥的引進，自2004年開始，必須先執行銜接性臨床試驗的評估，由此可見銜接性臨床試驗研究的重要性。在這次演講中，我們比較了3種目前用來評估銜接性試驗的統計方法。藉由文獻的蒐集，選取了3種評估銜接性試驗的方法，分別為Shih (2001)、Lan et al. (2005) 與Hsiao, Hsu, Tsou, and Liu (2007)，並且利用1組降血壓藥物的臨床資料，以評估3種方法的優劣性。比較的結果顯示，Shih (2001) 在某些情況下，對於銜接性試驗資料與原區域試驗資料相似性的判定，可能會較嚴格。如果原產國所得到的試驗結果非常顯著，則無論新區域銜接性試驗的結果為何，Lan et al. (2005) 均會得到一致性的結論。相較之下，Hsiao, Hsu, Tsou, and Liu (2007) 所得到的結果與銜接性試驗資料的趨勢會較一致。會中有些國家對於這些結果相當感興趣，其中一位來自奈及利亞的學者，即與筆者有相當多的討論與互動。

在調適性臨床試驗設計議題方面，主要探討目前法規所准許的程度。由於去年，美國FDA發表關於調適性臨床試驗設計的準則草案「Adaptive Design Clinical Trials for Drugs and Biologics」，因此會議中亦針對此法規，展開相當多的討論。而在統計理論探討方面，目前有些研究鑽研估計統計量的最優化，發展locally D-optimal、Bayesian D-optimal、與Adaption D-optimal等最優化的統計方法論。關於藥物劑量研究方面，使用調適性方法，建議開始可以在多個劑量同時分配少數受試者，來學習劑量反應經驗，以發現感興趣的劑量範圍；再針對發現的劑量範圍中的各個劑量，分配較多的受試者。統計理論方面，便有adaptive dose-ranging designs與two-stage adaptive dose-ranging design。另外，有鑑於phase III臨床試驗的失敗率將近50%，因此目前法規單位亦建議於phasee III臨床試驗中，亦容許可以同時多個劑量組別。

在非劣性臨床試驗方面，目前的法規有歐盟EMA所訂立的「Guideline on the choice of the non-inferiority margin」與美國FDA所訂立的「Guidance for Industry Non-Inferiority Clinical Trials」草案。EMA關於非劣性臨床試驗的執行，如果是3組試驗包括「安慰劑組」、「試驗藥物組」與「標準治療組」，並不需指定試驗的非劣界限。但如是2組的試驗，亦即僅包含「試驗藥物組」與「標準治療組」，則需利用過去試驗資料，來引申目前試驗的「安慰劑組」與「標準治療組」的治療差異，使得試驗藥物的效能性不會比標準藥物的效能性差外，還要建立試驗藥物的效能性一定得比安慰劑組得到更好的結果。不過EMA的規範中，較偏好3組試驗設計。另外，美國FDA規範中，則針對非劣界限的選取，有較多的討論。

此次會議中，筆者也遇到了許多其他國家法規單位的官員包括美國FDA、韓國KFDA等，也和他們互有意見交流。總而言之，這是趟豐富之旅。不但有機會將自己的文章發表，也獲得了許多目前臨床試驗統計方法的脈動。這些意見和資訊均可作為將來研究的方向。
《文：群體健康科學研究所臨床試驗統計組蕭金福主任；編輯中心趙孝茜整理；圖：會議傳單》