第 424 期

研究發展
青少年長期服用苯重氮基鹽之研究
NHRI researchers investigate 5-year trajectories of long-term benzodiazepine use by adolescents

累積的研究資料顯示，兒童和青少年之情緒與行為問題在過去10年間有逐漸增加的趨勢。截至目前為止，有關兒童長期使用精神科藥物之安全性和有效性的證據仍相當有限，與年齡相適應的劑量參數也待確立；然18歲以下青少年之精神藥物的使用與成本一直穩定地攀升；醫藥衛生專業人士與大眾對於兒科使用精神藥物的問題及其引發的相關問題關注，特別是藥物合併使用（同時使用）、長期使用、過度處方箋用藥與可能的發展損害等。

兒童和青少年的苯重氮基鹽（benzodiazepine）處方並不像給成人或年長者那麼常見，然根據美國健康維護組織（Health Maintenance Organization, HMO）醫療給付的社區治療資料指出，在1996年估計每10,000名20歲以下的年輕人有45名至55名曾有抗焦慮劑處方；此數值約為1987年的2至3倍，大都可歸因於苯重氮基鹽使用的盛行率增加。另外，根據法國2004年國民健康保險的資料分析，苯重氮基鹽使用的每年盛行率，15歲至18歲的男孩大約是6％、女孩為12％。在兒童與青少年族群，苯重氮基鹽通常是用於治療癲癇、焦慮症和睡眠的問題，或是作為輔助藥物與抗精神病藥。不少的臨床證據指出，兒童患者使用苯重氮基鹽的潛在不良副作用包括急性治療之身體逆向反應（paradoxical reaction，或稱非常規反應，例如煩躁不安與多話）以及戒斷症狀和提高長期治療的耐受性。

目前探討長期使用苯重氮基鹽相關問題的數據，其研究對象為特定人群，例如年長者或物質使用障礙患者；未成年者苯重氮基鹽的使用模式與相關因素的研究，則幾乎付之闕如。本院群體健康科學研究所精神與成癮醫學研究組陳娟瑜合聘副研究員及其研究團隊遂利用「全民健康保險研究資料庫」（以下簡稱健保資料庫），採用回溯性世代設計，限制樣本年齡介於12歲至19歲之青少年，期能進一步瞭解從青春期到成年早期，個人、提供者與藥物因素對於苯重氮基鹽長期利用型態的影響。

此研究涵蓋的苯重氮基鹽類藥物共有26種。因我國食品藥物管理局建議苯重氮基鹽使用不宜超過4個星期，故本研究所定義的「長期使用」為苯重氮基鹽處方日數31日（含）以上；此外，根據世界衛生組織的「解剖治療化學分類系統（Anatomical Therapeutic Chemical, ATC）」將26種苯重氮基鹽類藥物依其半衰期（短：低於20小時；長：超過20小時）與適應症（抗焦慮藥和安眠藥）加以分類；劑量的計算方式為：2000年時的總劑量除以處方日數。在1999年，11歲至18歲青少年之苯重氮基鹽使用率為 6.7％，為了減少存在於長期使用苯重氮基鹽與處方及藥物因素間所產生倒果為因的可能性，將研究分析限制在1999年並未使用苯重氮基鹽的青少年（11歲至14歲有1,292,929名，15歲至18歲有1,660,568名），並定義這些皆為2000年所發生的使用苯重氮基鹽個案；11歲至14歲與15歲至18歲之2000年的發生率分別為4.3％與6.3％；分析2000年12歲至19歲的青少年之苯重氮基鹽處方日數發現，年齡介於12歲至15歲與16歲至19歲的患者分別僅有3.2％與5％。

















圖：青少年5年長期使用苯重氮基鹽處方之模式。
依苯重氮基鹽的處方日數分為8組：
0＝0日，1＝1∼30日，2＝31∼60日，3＝61∼90日，4＝91∼120日，5＝121∼150日，6＝151∼180日，7＝超過180日。實線為實際的值，虛線為預測的值。


此研究幾項發現概述如下。首先，在台灣地區青少年族群裡，長期使用苯重氮基鹽並不普遍，1年當中長期使用苯重氮基鹽的比例介於3％至5％。其次，在長期使用苯重氮基鹽的患者中，整合5年的資料可以明顯地分為4個類別：偶而的（連續5年，每年處方日數平均為0-30天）、減緩的（5年內，每年處方日數平均從120天降為30天）、加速的（5年內，每年處方日數平均從30天上升至90天）、慢性的（連續5年，每年處方日數為120-150天）；過了青少年時期後，大約有1/4的患者會變成加速的或慢性的患者。此外，依患者特性預測長期使用苯重氮基鹽的模式發現，曾有特定健康問題（即精神疾病或癲癇）的患者其發展為長期使用苯重氮基鹽的情況最為明顯。有關提供者對苯重氮基鹽使用的影響分析，發現對青少年後續使用有顯著的影響是醫療專業類型而非醫療機構類型；分析藥物不同程度的因素，使用半衰期長或混合的苯重氮基鹽之患者演變成慢性的風險增加了2至3倍。

在解釋這些研究結果的同時，需要考慮一些限制。由於資料擷取自健保資料庫有關藥物申報的資料，因此，並無包括非法使用或自費使用苯重氮基鹽的資料；所以有可能低估了實際使用數量，但是因為研究的對象為18歲以下、收入有限的青少年，所低估的程度應該非常低。此外，長期使用苯重氮基鹽的定義為處方日數（同一日曆年的處方日總數），因此，若長期使用的青少年處方日數相同，可能無法區分短時間內有大量處方的苯重氮基鹽密集使用者與定期但跨年度的使用者。另外，所得到的資料無法得知疾病的嚴重程度、臨床決策、就醫的選擇，以及給藥的頻率（固定的或視需要使用）。最後，研究的發現不能推論至其他與台灣不同之健康保險政策、健康照護系統或苯重氮基鹽適應症條件的族群。之後研究的重點為，處方的連續與重複之整合計算，以獲得青少年使用苯重氮基鹽過量之後續風險。

此為首份青少年使用苯重氮基鹽與苯重氮基鹽類藥物的研究，結果顯示個人、提供者與藥物特性均會影響青少年使用苯重氮基鹽型態。臨床醫師應該注意患有特定精神與神經疾病（精神疾病與癲癇）的青少年使用苯重氮基鹽的副作用；此外，為確保年輕族群在精神藥物使用上的安全性和有效性，應有兒科處方用藥相關的國家政策。藥物教育計畫則應加強家長對於兒童使用精神藥物有關的潛在風險意識。此論文發表於Psychiatric Services 2011;62 (8): 900-907。
《文：編輯中心陳筱蕾整理；審校：群體健康科學研究所精神與成癮醫學研究組陳娟瑜合聘副研究員、葉雪涵研究助理》