NHRI Communications
研究發展
本院發現酵素蛋白激酶MAP4K3扮演關鍵角色
NHRI researchers discover kinase GLK controls autoimmunity and NF-κB signaling by activating the kinase PKCθ in T cells
在本月初公佈的諾貝爾生物醫學獎由3位免疫學家獲得後，本院由特聘研究員譚澤華主任帶領的免疫醫學研究中心，也在本月10日於國際頂尖、免疫學第一名的期刊：自然雜誌，免疫學期刊（Nature Immunology; Impact Factor: 26）發表突破性研究成果。自體免疫疾病與癌症皆為目前可能致死的重大傷病，是一種人體內自己的免疫系統攻擊自己身體正常細胞的疾病，原本應扮演防禦角色的T淋巴細胞在轉錄因子NF-κB過度活化刺激下，產生大量發炎相關之細胞激素（如IL-17, TNF-α）或促進B淋巴細胞產生自體抗體，因而攻擊自體的健康組織及器官，造成發炎性多重系統慢性疾病，至今尚未能獲得確實治療或控制。本院研究團隊所研究的一百餘位接受現行醫療的全身性紅斑性狼瘡（SLE）病人中，超過八成的病人仍受病痛所苦，需要更進一步發展治療的方式。
本院研究團隊與台中榮總合作歷經兩年研究發現，酵素蛋白激酶MAP4K3/GLK特別地扮演承上啟下的角色，可直接與下游之蛋白激酶PKCθ結合並活化PKCθ，引發細胞內極重要的轉錄因子NF-κB活化之訊息傳遞，進而促進T淋巴細胞之活化，並控制自體免疫反應。
目前有多種NF-κB抑制劑被廣泛研究與應用，然而其為細胞內重要的轉錄因子，許多訊息傳遞路徑亦同時受到影響，因此易產生副作用。酵素蛋白激酶MAP4K3/GLK為上游之分子，抑制MAP4K3/GLK具較高之專一性，可避免同時影響其他必須之訊息傳遞路徑，因此可降低副作用，深具臨床應用之價值，這樣的策略為未來在治療自體免疫疾病、癌症及IL-17相關疾病，提供了一種具潛力的藥物發展新模式與方向。
而這項研究成果，在本院技轉及育成中心的協助下，已獲得美國暫時性專利（provisional patent），目前台灣及美國的正式專利已進入申請階段，並將與本院生技與藥物研究所合作開發治療用之標靶藥物。
本研究是本院特聘研究員譚澤華主任主持，率莊懷佳、楊佳郁與李如璧博士後研究員及黃慶裕助研究員，偕同台中榮民總醫院藍忠亮副院長、風濕免疫科陳得源主任、陳一銘主治醫師組成之合作研究團隊，團隊成員皆來自台灣。在譚澤華主任的指導下，莊懷佳博士與研究團隊利用本院免疫醫學研究中心自行創建之基因剔除小鼠，結合分子生物技術及轉譯醫學研究，進行自體免疫疾病模式研究。
研究團隊在酵素蛋白激酶MAP4K3/GLK基因缺乏小鼠進行體內試驗時，發現抗原專一性T淋巴細胞免疫反應產生的專一性抗體及細胞激素在該小鼠中皆顯著下降，由此可知酵素蛋白激酶MAP4K3/GLK在T淋巴細胞活化及其免疫反應中至為重要。進行體外實驗亦發現，酵素蛋白激酶MAP4K3/GLK基因剔除小鼠Th17、Th1以及Th2的分化皆受到負向影響，同時，負調節性T細胞活性增加。因此蛋白激酶GLK可在自體免疫疾病中扮演正向調控的角色。
更進一步以SLE臨床檢體研究發現，SLE病人特別在T淋巴細胞中表現高量的MAP4K3/GLK，且與疾病嚴重性高度相關，更加證實酵素蛋白激酶MAP4K3/GLK在自體免疫疾病中扮演非常重要的角色。
基礎醫學研究與臨床醫學研究結合之轉譯醫學研究，為當前醫學發展之要務。本院免疫醫學研究中心與台中榮民總醫院跨科部的合作下，轉譯醫學研究有令人欣慰的長足進展，雙邊持續的合作未來將可為國人健康提供更妥善的保障，及提供個人最佳化之醫療策略。
《文/圖：秘書室賴瑨萱》