第 428 期

學術交流
第23屆國際環境流行病學研討會心得報告
NHRI researcher reports on 23th International Society of Environmental Epidemiology (ISEE) Congress

筆者今年9月13日至16日赴西班牙巴塞隆納參與第23屆國際環境流行病學研討會（23th International Society of Environmental Epidemiology, ISEE），大會之主要議題涵蓋3大領域，包括：(1)早期暴露（懷孕及兒童期）對日後健康之影響； (2)運輸對健康之影響及降低健康影響之方法；(3)氣候變遷之影響：水資源匱乏及沙塵暴之影響。共邀請了超過1,200位以上世界各國跨領域知名機構、學者及研究人才參與論文發表，包括美國環境衛生科學研究院（NIEHS）、美國疾病管制局 （CDC）、美國環保署（EPA）及世界衛生組織（WHO）等相關機構，共發表了2,000多篇論文，涵蓋環境荷爾蒙、空氣、水體及食品等對人體健康影響等議題。

今年筆者代表環職組一共發表3篇研究論文（口頭及海報發表）：(1)塑化劑（DEHP）暴露對青春期兒童甲狀腺素之影響：由長期世代追蹤研究中發現，在8-9歲女童DEHP暴露與四碘甲狀腺素（thyroxine）呈現顯著負相關，顯示DEHP可能影響青春期前期女童甲狀腺素之調控；(2)塑化劑暴露及基因多型性對育齡婦女雌性素相關疾病之影響：婦女CYP17及ER-alpha基因型異常且DEHP暴露量較高者，其罹患子宮肌瘤（Leiomyoma）之風險有增加之趨勢；(3)新生兒加護病房（NICU）塑化劑暴露對新生兒之影響：新生兒如使用呼吸導管、口胃管、鼻胃管及輸血管等醫療器具則DEHP暴露量增加了兩倍以上，對於體弱之新生兒造成健康上之疑慮。

因今年5月發生食品中DEHP污染事件，對於人體長期受高劑量DEHP暴露之健康影響為國人所疑慮，與會期間多次與哈佛大學Hauser教授、哥倫比亞大學Whyatt教授、密西根大學Meeker教授及加州柏克萊大學Chevrier教授等討論及請益塑化劑對人體健康之相關議題。此外，亦與國內專家學者陽明大學陳美蓮教授、高雄醫學大學楊俊毓教授及成功大學蘇慧貞教授等人進行交流，獲益匪淺。故摘錄了數篇塑化劑對人體（包括孕婦、兒童及成人）健康影響之國外研究成果，供國內未來相關研究之參考。本次會議對於人體鄰苯二甲酸酯類（Phthalates）暴露之重要發表共有20篇，其中有9篇探討之研究對象為孕婦、新生兒或兒童，彙整後之建議如下：國人鄰苯二甲酸酯類之暴露量遠高於歐美日等國，根據美國及丹麥等國之研究，建議可針對產前及產後鄰苯二甲酸酯類暴露對兒童神經發育、甲狀腺功能、生殖荷爾蒙、智商、免疫功能及社會行為表現之影響進行追蹤評估；對於潛在的致癌性（如乳癌等）亦不可忽視。茲分享幾則重要之研究。

Risk of pregnancy loss according to urinary phthalate levels around the time of conception
動物研究指出，部分鄰苯二甲酸酯類代謝物可能造成雌性生殖功能之危害。該研究自丹麥一現存之世代研究中，收集128位婦女月經來潮後第10天（在受孕之前），以及月經期間（111位）之尿液樣本（由參與者提供），用以分析4種鄰苯二甲酸酯類之一階代謝物及2種二階代謝物。此外，次臨床之受精卵流失（subclinical embryonal loss）則是藉由重複分析尿液中hCG及以電話訪問受試者是否有流產而確知。研究結果顯示，尿液中MEHP濃度較高在前1/3（tertile）的受孕婦女流產（pregnancy loss）之風險約為暴露濃度較低婦女的2.11倍（95% CI:1.07-4.16, n=48），而次臨床受精卵流失之風險則是16.54倍（95% CI: 2.22-123.27, n=32），但是臨床上自發性流產（clinical spontaneous abortion）之風險則是0.17倍（95% CI: 0.04-0.76, n=16）。此外，並未發現其他的鄰苯二甲酸酯類代謝物暴露量與流產風險增加有顯著的相關。

Variability of urinary phthalate concentrations before and during pregnancy
本篇為大會挑選之口頭報告論文，為美國哈佛大學公共衛生學系Hauser教授與美國CDC Calafat博士共同合作完成「懷孕期間孕婦尿液中鄰苯二甲酸酯類之變化」之研究。該研究自2004-2010年於美國麻州波士頓地區，自113位孕婦（包括第一、二及三妊娠期）收集共301個尿液樣本，分析了MEP、 MBP、MBzP及DEHP的4種代謝物：中位數濃度（25th-75th 百分位濃度）分別為MEP: 134 (58-280) μg/L、MBP: 25 (17-39) μg/L、MBzP: 8.2 (4.5-15) μg/L、DEHP: 0.60 (0.31-1.14) μmoL/L。以線性混合模式（linear mixed model）分析後發現，MEP、MBP及MBzP之相關性（ICC）分別為0.5、0.45及0.25，而總DEHP僅有0.08。研究結果顯示孕婦尿液中MEP、MBP及MBzP之濃度有隨著孕期的增加而上升，而總DEHP濃度則是在第二妊娠期略微降低後再上升，可能與懷孕期間之生理及腎功能變化有關。

Urinary markers of fetal exposures to phthalates and phenols and risk of male genital anomalies, in Eden and Pelagie mother-child cohorts
動物研究已顯示懷孕期間一些環境荷爾蒙（如鄰苯二甲酸酯類及酚類）會影響人體荷爾蒙調控，進而影響男性生殖器官。該研究自2002-2006年間收集法國Eden及Pelagie地區之出生世代進行調查，共收集21位出生時尿道下裂（hypospadias）及50位隱睪症（undescended testis）男嬰，以每1位病例有3位相同條件之男嬰作為對照。該研究自懷孕第3週起至第28週間，收集孕婦尿液進行11種鄰苯二甲酸酯類代謝物及9種酚類（只有Eden地區）之量測，並使用條件式邏輯式迴歸進行分析（校正孕婦年齡、胎次、教育程度、懷孕週數等）。該地區尿道下裂之盛行率約介於0.3%~1.1%，隱睪症之盛行率約介於0.7~5.1%。研究結果發現低分子量和高分子量鄰苯二甲酸酯類代謝物有降低尿道下裂風險發生之趨勢，但未達統計上顯著差異（Ptrend=0.13及0.10）；而在隱睪症部分，也並未發現與尿液中鄰苯二甲酸酯類有顯著相關性（Ptrend>0.1）。但卻發現對羥基苯甲酸乙酯（ethyl paraben，一種防腐劑）與隱睪症發生風險增加有明顯之趨勢（以濃度分組：濃度較低的前1/3為參考組，中間1/3之危險度為1.5（95% CI:0.4-5.3），濃度較高的1/3之危險度為2.9（95% CI:0.9-9.9, Ptrend=0.08））。該研究雖然完整的評估妊娠期孕婦鄰苯二甲酸酯類之暴露，但可能暴露濃度較低且受限於較少之個案數，在推論時有所受限；但亦提供未來進行相關研究時之重要基石。

Prenatal phthalate exposure and neurodevelopment at 3 years of age (pilot study)
由於鄰苯二甲酸酯類可能透過影響甲狀腺或其他機制影響人體，而懷孕期鄰苯二甲酸酯類之暴露對於胎兒及新生兒神經發展之影響所知有限，故該研究即為探討孕婦懷孕時期尿液中6種鄰苯二甲酸酯類代謝物及雙酚A對幼兒3歲時神經發展之影響。共收集了45位孕婦在第三妊娠期之尿液樣本，並且使用貝氏量表（BSID-II）量測幼兒3歲時之心智發展（MDI），分析了20位男孩及25位女孩。研究結果顯示，孕婦尿液中Ln MEHP及MBzP濃度的增加與女童MDI之降低有顯著的相關性（βMEHP:-5.53 (95% CI:-10.35- -0.71); βMBzP:-5.11 (95% CI:-9.38- -0.84)）。其他鄰苯二甲酸酯類代謝物及雙酚A與女童MDI呈現負向之趨勢，但未達統計上顯著差異。在男童部分，孕婦尿液中鄰苯二甲酸酯類代謝物與MDI並未有顯著之相關性。該研究初步結果顯示，懷孕期鄰苯二甲酸酯類暴露對幼兒神經發育之影響具有性別上之差異，其中又以高分子量之MEHP及MBzP對女童3歲時MDI之影響最為明顯。

Prenatal phthalate exposure and childhood wheezing in a multiethnic cohort
動物研究指出鄰苯二甲酸酯類可能藉由干擾免疫及發炎反應而影響呼吸道功能，且有研究指出兒童暴露於源自家戶灰塵或建築可能與其氣喘之發生有關，但對於產前鄰苯二甲酸酯類暴露之影響所知有限，故該研究為探討孕婦懷孕期間鄰苯二甲酸酯類暴露與兒童氣喘（asthma）或喘鳴（wheezing）之相關性。該研究使用自1998-2002年紐約一長期追蹤之404位參與者進行研究，使用孕婦第三妊娠期之尿液樣本進行鄰苯二甲酸酯類代謝物之量測，並以問卷調查165位6-7歲兒童喘鳴之症狀。研究結果發現懷孕前鄰苯二甲酸酯類暴露與6-7歲兒童過去12個月內有喘鳴或胸鳴（whistling）症狀呈現正相關，調整相關干擾因子後，低分子量、高分子量鄰苯二甲酸酯類及總DEHP之危險度（95% CI）分別為：1.19 (0.88-1.6)、1.29 (0.88-1.88)及1.37 (0.94-1.99)。而總DEHP濃度較高之前1/3組過去12個月有喘鳴之危險度為總DEHP濃度最低的後1/3組的3.05倍（1.08-8.63）。此外，在總DEHP濃度較高之前1/3組曾經喘鳴、胸鳴或醫師診斷為氣喘之比例也較高。

Relationships between urinary phthalate metabolites and potential biomarkers of inflammation and oxidative stress from NHANES 1999-2006
研究指出鄰苯二甲酸酯類可能誘發免疫反應及氧化性壓力（oxidative stress），與血清中GGT（gamma glutamyl transferase）及CRP（C-reactive protein）與鄰苯二甲酸酯類之暴露具有相關性，該研究進一步探討其氧化性壓力及免疫反應指標與鄰苯二甲酸酯類暴露之相關性。該研究使用美國NHANES 1999至2006的資料進行研究，結果顯示部分鄰苯二甲酸酯類代謝物濃度（如mono-nbutyl phthalate (MnBP)、mono-benzyl phthalate (MBzP）、mono-(2-ethyl-5-hydroxyhexyl) phthalate（MEHHP））與absolute neutrophil count（ANC）及 alkaline phosphatase濃度呈現正相關，部分鄰苯二甲酸酯類代謝物濃度（如MnBP、mono-(2-ethyl)-hexyl phthalate (MEHP)、MBzP、MEHHP等）與billrubin呈現負相關。

Phthalate exposure and breast-cancer risk according to PPAR γ and PPAR GC1B genotypes
研究指出有些鄰苯二甲酸酯類與乳癌之發生有關，故該研究為探討此一相關性是否受到PPAR γ及PPAR GC1B基因型之調控。該研究自北墨西哥招募了208位乳癌病患及220位年齡配對之對照組進行研究，一共分析了尿液中9種鄰苯二甲酸酯類代謝物，以及使用PCR進行PPAR γ基因中Pro12Ala (rs1801281)位點及PPAR GC1B基因中Ala203Pro (rs7732671)及Val279Ile (rs17572019)位點之基因型量測。研究結果顯示，乳癌病人尿液中MEHP濃度與PPARγ之Pro12Ala基因型具有相關性：G基因型之危險度（95% CI）為0.59（0.25-1.39），C基因型之危險度（95% CI）為1.50（1.08-2.08）。而乳癌病人尿液中MiBP濃度與PPAR GC1B基因中Ala203Pro基因型具有相關性：G基因型之危險度（95% CI）為0.67 (0.44-1.01)，C基因型之危險度（95% CI）為1.12 (0.55-2.27)。顯示基因與環境污染物之交互作用是否影響乳癌之危險度可能取決於暴露的程度。
《文/圖：環境衛生與職業醫學研究組黃柏菁博士後研究員》