第 441 期

研究發展
腸病毒71型疫情監測及疫苗研發進展
Summary report on EV71 Surveillance and Vaccine Development

自1997年開始本院與成功大學附設醫院成立病毒合作實驗室，由王貞仁教授、劉清泉教授及蘇益仁教授共同主持。1998年台灣發生首次的腸病毒71型（EV71）大流行，並有78名小兒死亡。本院與成大病毒合作實驗室首先發現該次疫情是由EV71病毒引起，並進行快速診斷之研發。何曼德組主任並在New England Journal of Medicine發表重要的流行病學報告。自1998年起至2009年，台灣每3年即發生一波不同基因型的EV71疫情，其中尤以2000-2001年、2005年及2008年的疫情較嚴重。根據血清流行病學資料顯示，在每次流行約有15%至20%小兒受到感染。重症幼兒會引起腦幹腦炎，腦神經受到侵害，進而引起肺水腫而死亡；即使存活下來，日後也會引發神經發育及行為遲緩等後遺症。

自2007年起，本院承接衛生署疾病管制局的EV71疫苗開發計畫，在莊再成主任帶領之團隊，以無血清培養猴腎Vero細胞研發去活化EV71 B4病毒株疫苗。該疫苗在2010年通過衛生署食品藥物管理局（TFDA）的新藥（IND）申請，並於2010年起在台北榮總進行第一期第一階段10位受試者的臨床試驗。2011年8月委員會審查通過第一階段的安全試驗，准予進行第一期第二階段50位受試者。第一期第二階段的臨床試驗於2011年10月開始進行，並預計於2012年2月完成最後一位受試者的收案。目前正分析各項資料，尤其是不同EV71基因型間的抗體中和反應。

本院所開發的無血清細胞培養去活化EV71疫苗已於2011年10月技轉給台灣本土國光生物科技股份有限公司，目前雙方正在洽談共同合作開發，準備進行第二期的臨床試驗，包括不同年齡及不同劑量的受試人員，預期將有300位受試者。如順利通過TFDA的審查核准，第二期臨床實驗可在2012年第四季（10至12月）展開。

除了疫苗研發外，本院感染症及疫苗研究所也針對疫苗發展相關的研究進行各項流病、病毒株基因演化、抗原分析、動物模式之建立，以及標準血清的製備，並在越南進行雙邊合作，以提供疫苗臨床試驗之平台。

以下為各項EV71研究的成果報告及分析截至2012年1月：
  1. 自 1998年至2011年的台灣EV71流行病學資料顯示，每3年即有一波EV71不同基因型的流行疫情。重要的發現是，新疫情的發生其流行病毒株往往在疫情發生前的2至3年即已發現有少量的病毒與主要流行病毒株一起流行。因此，根據這些流行病學資料將可用以預測EV71下一階段的流行。根據本院與成大醫院合作監測的資料顯示，2011年8月至12月台灣南部持續監測到EV71 B5與C4基因型病毒株的病例，並有10例重症。2011年EV71病毒株與過去流行株已有一些突變差異，可能會造成下一波的流行。台灣過去十多年間EV71的流行一般在4月開始，至5、6月間達到高峰，今年如何，政府必須嚴密監測與及早因應。

  2. 自2006年起本院即與越南胡志明市第一兒童醫院進行EV71的合作研究計畫。2011年越南發生嚴重的EV71 C4疫情，光在胡志明市第一兒童醫院即有5,000多名小兒住院，42人死亡。「他山之石可以攻錯」，面對此來勢洶洶的病毒，本院正進一步比對，以瞭解在當地爆發大規模流行及高死亡率的基因亞型C4病毒株與台灣目前所偵測到的C4病毒株之間基因序列的相似度，藉以釐清病毒的傳播路徑並預估其可能引發的神經毒性。2011年越南EV71流行時，曾以IVIG抗血清給予受感染的重症幼兒使用。其效果尚在評估中。2008年本院也在越南進行以milrinone（一種原本使用於治療鬱血性心臟病的藥物）隨機分組治療EV71重症小兒的臨床試驗。結果發現相對於未使用milrinone的對照組，以該藥物治療可以明顯地降低stage Ⅲ重症小兒的死亡率。此結果呼應了之前在台灣以milrinone治療腸病毒重症兒童所觀察的效果。

  3. 本所李敏西研究員與長庚醫院合作，以2008年流行的世代（cohort）研究中發現，母親的EV71抗體可以傳遞給新生兒，但抗體在6個月以後即下降到不可偵測。因此，6個月以上的小兒，在EV71流行時即可能受到感染，經由疫苗接種才能及早提高保護力。此外，小兒在3歲內的EV71抗體陽性率也由0%一直上升至3歲的15%左右。此結果顯示出台灣地區每年小兒感染EV71的量。

  4. 本所莊再成主任及周彥宏博士已建立EV71受體SCARB2轉殖鼠（圖一），用來進行疫苗施打不同基因型病毒株的挑戰實驗（challenge test），結果發現B型基因免疫小鼠，可以預防C型病毒之感染，進一步支持血清交易中和反應的結果，也支持本院EV71 B4疫苗極可能保護C2、C4型的感染。

  5. EV71疫苗第一期的第二階段對將在2012年2月完成60位受試者的收案。第一階段初步結果發現安全性良好，無不良重大反應。初步分析10位受試者血清，發現不同病毒株間有抗體交互反應（B vs C病毒株），惟不同基因型間的保護力稍降低。目前本院疫苗先導工廠3個月內一條生產線以滾動瓶（roller bottle）方式可以生產5,000-10,000劑。未來如以新型細胞培養技術（專利生產中）及生物反應器（bioreactor）生產或開放更多生產線，將能更大量生產，但政府必須及早因應。


《文/圖：感染症與疫苗研究所蘇益仁所長》