第 445 期

院務紀事
101年度國衛院年輕學者學術成就獎得主─張堯副研究員
Dr. Yao Chang receives 2012 NHRI Research Achievement Award for Junior Research Investigators

張堯博士於2000年取得台灣大學微生物學博士學位，隨後於台灣大學微生物學研究所擔任博士後研究員，2005年獲聘為臨床研究組（2009年更名為感染症研究組，現為感染症與疫苗研究所）助研究員，2011年升等為副研究員。

張博士的團隊主要致力於研究鼻咽癌的病理機制。此癌症好發於台灣在內的特定地區，並且與EB病毒（Epstein-Barr virus）密切相關。過去的研究多著重於探討EB病毒對腫瘤細胞本身的單向影響，而張博士的研究從腫瘤微環境的新角度，探討EB病毒、腫瘤細胞以及免疫細胞之間的病理交互作用，發掘出不少值得注意的現象。

首先，張博士的研究團隊探討EB病毒在鼻咽癌細胞中為何會表現其致癌蛋白質。他們發現腫瘤組織中的鼻咽癌細胞經常產生內質網壓力（endoplasmic reticulum stress），而這種細胞內的壓力狀態是活化EB病毒表現其病毒致癌蛋白質latent membrane protein-1（LMP1）的關鍵因素。研究顯示內質網壓力下產生的細胞轉錄活化因子XBP-1會誘導EB病毒表現LMP1，並且發現XBP-1與LMP1蛋白質的表現在鼻咽癌腫瘤檢體中呈顯著的正相關性。

張博士的研究團隊也解答了EB病毒如何促進腫瘤組織的獨特病理表徵。鼻咽癌組織中有大量免疫細胞的浸潤，形成類似局部發炎的腫瘤微環境，過去已有報導指出T淋巴球的浸潤可能幫助鼻咽癌的發展。張博士的團隊發現EB病毒致癌蛋白質LMP1會活化細胞訊息傳遞路徑，促進鼻咽癌細胞分泌多種細胞趨化因子，藉此吸引T淋巴球。此外，EB病毒在鼻咽癌細胞中進入溶裂期時，吸引免疫細胞趨近的活性會更為明顯。他們追究其原因，發現EB病毒轉錄活化因子Zta是另一個誘導細胞表現趨化因子的蛋白質，近期的研究更指出還有其他病毒蛋白質參與其中。

張博士的團隊更進一步探討為何浸潤在鼻咽癌腫瘤中的免疫細胞無法抑制或清除癌細胞。結果顯示浸潤在腫瘤中的CD8 T淋巴球高度表現一個免疫抑制性的蛋白質標記programmed death-1（PD-1），而且當腫瘤內浸潤的CD8 T細胞表現越多PD-1，則鼻咽癌病人的預後越差。由此推測在鼻咽癌腫瘤微環境中，T淋巴球攻擊病毒及癌細胞的免疫功能受到顯著抑制，以致無法制止腫瘤的發展。他們近期的研究發現EB病毒是抑制免疫反應的原因之一。EB病毒蛋白質LMP1和Zta會促進鼻咽癌細胞分泌多種免疫調節因子，這些因子不但能直接抑制T淋巴球的活化，還能誘導單核球和巨噬細胞產生更多免疫抑制性的細胞激素，藉此營造一個免疫抑制性的微環境。

上述的研究成果顯示EB病毒、鼻咽癌細胞和免疫細胞之間存在著密切的交互作用，可以作為治療或預防鼻咽癌的新契機。例如抑制病毒致癌蛋白質的表現，或抑制腫瘤組織中細胞趨化因子的作用和類發炎現象的形成，應具有應用的潛力。瞭解EB病毒抑制局部免疫反應的機制並研發將其阻斷的策略，更有臨床上的重要性，預期將有助於突破當前發展鼻咽癌免疫療法所遇到的瓶頸。

張博士在院研究期間已發表21篇論文，其中數篇刊載於重要國際期刊如Cancer Research及Journal of Virology。今榮膺本院年輕學者學術成就獎，他表示這個榮譽應該屬於實驗室的所有成員及國衛院內外的合作夥伴，同時更感激一路上提攜、指引、幫助過他的師長們。
《文：編輯中心；圖：秘書室》