第 450 期

會議報導
結核病及疫苗研發專家會議紀實－我們需要加強型的結核病疫苗嗎？
NHRI holds Expert Conference on Tuberculosis and Vaccine Development－Do we need a novel BCG/TB vaccine for booster dose?

國家衛生研究院（本院）已決定接受政府委託製造卡介苗，因此，為瞭解結核病現況與結核防治上的問題，並評估卡介苗之效果與接種策略，2012年4月4日本院與疾病管制局（疾管局）延請國內臨床與基礎之專家，於台北凱撒大飯店舉行專家會議，並邀請美國AERAS公司的資深副總裁Robert E. Walker 醫師與印度JALMA研究所的Umesh Datta Gupta來台，共同討論結核病疫苗的研發方向。本次會議分成兩大主軸，第一部分主要瞭解台灣結核病的流行防治現況，第二部分瞭解目前抗結核疫苗之進展、策略、平台，以及此疫苗研發時所會遇到之困難，並對於台灣疫苗研發與接種策略提出建言。

結核病為最古老之傳染性疾病，雖經醫界與學界多年努力，結核病仍為世界主要死亡原因之一。台灣平均每年有上萬人感染結核病，600人以上死亡，疾管局楊靖慧組長指出，台灣近年來對抗結核菌之策略成功地讓結核病之盛行率與死亡率降低；這些策略包括十年減半計畫、DOTS-PLUS、潛伏結核病治療與實驗室認可制度等，使盛行率從2005年的每十萬人口73人降至2011年之55人，死亡率也降至2.7人。周如文博士也報告多重抗藥性菌株有受到良好控制，目前沒有群聚的現象，然而仍有問題尚待解決。包括年老結核病人增加，多數是由於潛伏性結核復發，且死亡率因老人有許多共病而偏高。然治療潛伏性的INH（Isoniazid）於老年人易造成肝炎，因此不建議使用。免疫不全病人之感染率上升，其潛伏性感染也不易偵測。

由此可知，潛伏性感染在台灣是一大問題。潛伏感染為傳播結核菌重要媒介，皮膚測試（tuberculin skin test）與新研發之全血丙型干擾素檢驗（interferon-gamma release assay, IGRA）為目前主要檢測工具。專門研究IGRA之李欣蓉醫師認為，雖然IGRA具有方便、特異性高、避免卡介苗的干擾，也可預測發病等優勢，但是過於昂貴，敏感性於各族群不一致，且需排除感染性結核方可治療潛伏性感染。因此特別是在免疫不全病人與嬰幼兒，IGRA敏感性不佳外，這些病人之活動性結核症狀不易診斷，若使用INH單方治療潛伏性感染，極易造成抗藥性。目前WHO建議僅在低盛行率、高收入的國家才使用IGRA，因此在台灣無法全面施行，國內之潛伏感染也無法掌握，也無法更進一步減低結核盛行率。

卡介苗（Bacille Calmette-Guérin, BCG）的保護效果受到各國專家的質疑，因卡介苗對於肺結核或潛伏結核的預防效果目前莫衷一是，且卡介苗經過長期演化，於各國之菌株已不同，這也可能是各文獻結果不一致的原因之一，因此其他國家的結果是否可以適用於我國，仍需討論。另者，結核病之盛行率於青少年後逐年升高，因此即使卡介苗可保護接種者免於感染，其效果仍有時限，並非終身有效，目前這方面的研究付之闕如。楊靖慧組長與詹珮君醫師指出卡介苗施打後，嬰幼兒結核菌腦炎之盛行率降低，李慶雲教授認為公共衛生與營養條件的整體提升，也必須考慮在內。依照本院感染症與疫苗研究所（感疫所）對於結核菌基因型的流病調查，越來越多年輕人感染新型的北京菌株，國外細胞與臨床研究推測卡介苗可篩選出新型北京株，周如文博士的研究也顯示於年輕人盛行的北京菌株為突變成抗藥性的高風險基因型。因此需要研發新一代的疫苗以對抗此新興菌株。至於副作用，詹珮君醫師也指出，卡介苗尤其副作用，在免疫正常的嬰幼兒造成骨髓炎，免疫異常者則造成瀰漫性感染。藉由各講者的演講與討論，可發現卡介苗的效果與副作用仍需審慎評估，目前台灣與世界都需要新一代的抗結核疫苗與接種策略。

Dr. Walker與Dr. Gupta提出世界各國研發卡介苗的目標，除了最基本的安全之外，疫苗研發朝向長效的保護力，可以涵蓋感染、潛伏與發病等各階段，施打對象可以擴及青少年、成人與免疫不全者。疫苗的功能不僅只於保護感染，更能治療再發（reactivation）或多重抗藥性等狀況，進而能縮短藥物治療時間。目前卡介苗的角色僅只於感染前針對免疫正常的嬰幼兒施打，僅涵蓋理想疫苗目標的極小一部分。一種疫苗無法具有多種功能，所以目前正在進行臨床實驗的12種抗結核疫苗，有許多不僅於嬰幼兒時施打，而是需要加強（booster），也有部分是在感染後仍可施打，有免疫增強的效果。技術平台包括利用帶有結核特殊抗原之病毒（viral-vectored），使用結核特殊抗原或佐劑（ protein/adjuvant），包含感染時與潛伏時會表現之特異抗原和 recombinant BCG，將結核菌減毒、殺死或純化（attenuated、 killed、 extract TB），或DNA疫苗。

AERAS目前有6種疫苗正在進行臨床試驗，兩種進行phase IIb；第一種是MVA85A，利用recombinant modified vaccinia Ankara 表現結核菌的抗原85A，MVA為減毒之poxvirus，常用來建構0*/HIV、malaria、HPV等致病原的疫苗，此病毒搭載85A（mycolyl transferase），為一highly conserved immunodominant secreted 抗原。第二種為AERAS-402 / Crucell Ad35，為改造過後之Adenovirus Serotype 35，帶有Ag85A/Ag85B/TB10.4 fusion protein。Dr. Gupta也介紹了正在進行phase III的Mw [M. indicus pranii (MIP)]，此為腐生菌株，但與結核菌有類似的抗原，之前研究發現注射過Mw的小鼠對於結核菌有抵抗力，Dr. Gupta之動物實驗顯示Mw可以減少抗結核藥物的使用時間，對抗藥性結核菌也有其效果。

目前本院感疫所杜鴻運博士發展之recombinant BCG，是使卡介苗表現IL-12與結核菌特異抗原（Ag85B和 CFP10）之質體，可補足人體對卡介苗反應不足與卡介苗沒有結核菌特異抗原的缺點，已於體外實驗證實有良好的免疫性，並可使memory T cell能記憶，也具有保護效果。與會專家認為此疫苗未來研究方向包括測試質體穩定性、對於各基因型之保護效果與活體實驗，而新研發之抗結核疫苗可針對潛伏結核菌。本院蘇益仁所長與Dr. Walker皆認為此疫苗定位為卡介苗第二劑的加強（booster）劑型為可行之策略，而Dr. Gupta於抗結核疫苗有豐富的動物實驗經驗，可以測試recombinant BCG之效力。

Dr. Walker提及AERAS評估疫苗之主要策略：Stage-Gate Process，即從選擇candidate階段開始，每個phase進入下個階段前都有評估的標準，要求的面向包括：Product quality、Safety、Immunogenicity、Efficacy、Clinical、Production process、Regulatory strategy、Business、Health impact/Novelty/others。全部符合後才進入下一階段，因後續臨床實驗繁雜，經費龐大，因此前置的篩選作業必須嚴謹。然而結核菌疫苗研發有其先天的限制，如實驗上沒有公認的驗證標準：人體對結核菌的免疫機制目前尚未完全明瞭，無法確認何種免疫反應對於宿主有益或有害，因此也無公認的動物模式可確認有效的免疫反應；臨床上End point確認困難：除了培養確認外，結核病並無其他替代方式可以精確診斷。嬰幼兒的診斷尤其困難；需要大量的受試者：Phase III若統計上要有意義，必須納入大量受試者，因此設計上會很複雜，經費也會十分龐大；考慮當地法律的複雜性，能執行此試驗的高盛行區並不多；每個地區新感染，潛伏感染，再感染與再發之比例不同，因此疫苗效果將會不同，更增加臨床試驗的複雜性。由以上幾點可見結核菌疫苗研發的難處，這也是為何卡介苗使用90年間，無其他疫苗可取代。

最後於共同討論中，有鑒於青少年後結核盛行率增加，可能是因卡介苗保護力無法長期維持，蘇益仁所長提出卡介苗或新一代的抗結核疫苗可應用於青少年10歲左右之加強（booster）劑量。Dr. Walker與蘇所長皆認同加強之效用，而本院杜鴻運博士之recombinant BCG應可用於此策略。此外，針對老年人結核病例的增加，多起源於潛伏結核活化，蘇所長期望能研發治療潛伏性感染之疫苗，如新型次單位結核疫苗，減低復發的風險，此問題在台灣老年族群特別嚴重，且其死亡率又特別高。治療潛伏性感染是結核防治進入後期時重要的策略，如能研發治療潛伏性感染的疫苗，可讓台灣早日根除結核。而多重抗藥性雖然在台灣仍受到控制，但仍是全球性重大問題，全抗藥性結核菌的出現更是警訊，因此蘇所長也希望朝Dr. Walker之治療性疫苗發展，以減少治療時間，提升治療效果，減低病人死亡率。
《文/圖：感染症與疫苗研究所郭書辰醫師、杜鴻運助研究員、蘇益仁所長》