第 451 期

研究發展
美沙冬藥物基因體學的研究進展 - CYP2B6對於S-form美沙冬代謝清除率與血中濃度的影響
NHRI researchers report CYP2B6 genetic polymorphisms influence the plasma concentration and clearance of the methadone S-enantiomer

海洛因成癮患者的戒斷治療多以美沙冬（methadone）替代療法，其戒斷症狀可以透過長時間逐漸減量的方式而改善，因此在國外使用此藥物當作鴉片戒癮的替代藥物已經超過40年了。美沙冬為一種人工合成的鴉片類麻醉藥品，有止痛及鎮咳的作用，其化學結構由R-form與S-form兩個鏡像異構物組成。

美沙冬主要經由肝臟酵素P-450所代謝，美沙冬與其他藥物間的互動，可能抑制或誘發P-450酵素代謝美沙冬，其中CYP2B6是代謝S-form美沙冬之重要基因。本院群體健康科學研究所精神與成癮醫學研究組劉玉麗副研究員及其研究團隊探討CYP2B6及服用美沙冬後的代謝率與血中濃度的關係。

研究對象是已經持續美沙冬替代療法（methadone maintenance treatment, MMT）至少3個月以上的366位患者，判讀每位成癮者在CYP2B6上的單一核苷酸多型性（single nucleotide polymorphisms, SNPs），並且量測患者的血中濃度與產生的代謝產物非活性成分EDDP（2-ethylidene-1,5-dimethyl-3,3-diphenylpyrolidine）等數值。

統計結果顯示，CYP2B6基因上的rs10403955（T allele）、rs3745274（G allele）、rs2279345（T allele）與rs707265（A allele）皆會有較高的代謝清除率，使S-form美沙冬的血中濃度與藥劑濃度降低，此數值達到統計上的顯著相關（p<0.0017）。將CYP2B6進行單倍體基因型分析後，有2塊單型區段為高連鎖不平衡區，第1塊區段上的rs8100458-rs10500282-rs10403955三個位點基因型為T-T-T時，與第2塊區段上的rs2279342-rs3745274-rs2279343-rs2279345-rs1038376-rs707265六個位點基因型為A-G-A-T-A-A時，跟S-form美沙冬的血中濃度和藥劑濃度都會有顯著相關（p<0.0001）。

透過本研究的結果發現，CYP2B6是會對S-form美沙冬的血中濃度、藥劑濃度以及代謝清除率，產生顯著影響的一個指標基因（如下圖）。


藥物基因學的研究除了需要確認病人有服用藥物外，尚須限制病人同時服用其他可能造成交互作用的藥物（co-medication）的問題。以此研究而言，潛在交互作用的藥物包括抗愛滋藥物，此藥物已於延攬受試者時加以排除，而該研究的受試者皆是穩定地接受美沙冬治療且定期參加療程的患者。此外，海洛因成癮患者伴隨有慢性肝病、肝功能受損的受試者超過95%，因此，肝功能對於CYP2B6和美沙冬代謝之間的關聯有何影響值得進一步探究。研究結果已發表於Journal of Clinical Psychopharmacology 2011;31(4): 463-469。相關的代謝酵素CYP3A4研究結果也刊登於Pharmacogenomics 2011;12(10): 1397-1406。
《文：群體健康科學研究所精神與成癮醫學研究組劉玉麗副研究員；圖：期刊封面》