NHRI Communications
研究發展
從實驗室技術走向市場--人類呼吸道融合病毒疫苗
NHRI develops and launches laboratory-established human RSV vaccine for commercialization
與安成生技簽署產學合作協議共同研發本院感染症與疫苗研究所周彥宏博士主導的呼吸道融合病毒（respiratory syncytial virus, RSV）疫苗研究計畫，經由生策會橋接串連具有新藥開發經驗之安成生物科技股份有限公司簽署產學合作意向書，一起合作RSV疫苗製造與製程開發（圖一），為疫苗研發及生技產業注入更多動能，讓實驗室技術走向市場。
該計畫以先驅性之腺病毒載體型疫苗，截除引發副作用的核甘酸序列，技術領先全球藥廠，此技術已經申請多項台美專利，且透過動物實驗證明確實能避免發燒、重度肺部發炎、注射處皮膚過敏與類感冒症狀等不良副作用；未來通過臨床試驗後，此疫苗可經鼻吸入，針對嬰幼兒與老年人進行預防性保護，是種安全簡便的RSV疫苗。
此技術利用誘發Th-1細胞反應及毒殺性T淋巴球的產生以治療並預防因融合細胞病毒引起之呼吸道感染疾病。短期目標是與安成生物科技共同合作開發RSV疫苗產製技術，並生產臨床前試驗用疫苗與後續開發，今年進入cGMP疫苗製造準備工作，2013年將完成cGMP等級RSV疫苗生產以及安全性試驗，並申請進入美國第一期臨床試驗。長程目標在發展第一個治療性及預防性的雙防護RSV疫苗，提供國人健康的防護。
本院這項技術不僅能降低疫苗的副作用，而且已經成功在臨床前動物試驗中證明此疫苗之有效性，非常具有市場潛力。
呼吸道融合病毒（RSV）:
「呼吸道融合病毒（respiratory syncytial virus, RSV）」廣泛感染於全世界，容易侵襲嬰幼兒、老人呼吸道，引發肺炎。在美國每年有14,000~62,000病例，每年醫療費用高達1.5億~6.8億美金。在英國每年呼吸道感染病例中，50%為流行病毒及人類呼吸道融合病毒所感染。在台灣每年大約有1,000個嬰幼兒感染病例，每年醫療費用約25萬美金，顯示呼吸道病毒感染的嚴重性。統計全球每年約有6,400萬感染案例，並造成16萬人死亡。臨床上嬰幼兒常見的下呼吸道系統感染症中，得到「呼吸道融合病毒（RSV）」的致死率約為2~3%；同時也是造成5歲以下嬰幼兒引發中耳炎、肺炎的主要原因之一；尤其RSV病毒感染也嚴重威脅老年人健康，據估計10%的老人冬季肺炎住院是由RSV所引起。目前RSV疫苗發展現況
先前的研究指出，使用福馬林去活化的人類呼吸道融合病毒疫苗所引起的免疫力為Th-2細胞反應。人類呼吸道融合病毒感染之後引起的Th-2反應被認為是造成異常嚴重肺部發炎反應的重要原因，目前並沒有疫苗可供臨床適用。國際大藥廠或研究機構多以傳統減毒性疫苗或蛋白質疫苗作為開發RSV疫苗模式，但其尚存在肺部發炎及嗜伊紅血球增多等不良副作用與後遺症問題，至今無法解決，致使美國每年仍花費近12億美金。目前的技術發展瓶頸致使現今對病患只能進行治療性投藥或使用人類基因化單株抗體palivizumab。Palivizumab單株抗體僅針對急性感染RSV病人，其市場醫療規模達到13億美元。因此，引發Th-1細胞反應及毒殺性T淋巴球的產生對於呼吸道融合病毒疫苗的開發很重要。
腺病毒RSV疫苗：Ad-F0及Ad-F0△TM研發
（此發明係本院感染症與疫苗研究所周彥宏助研究員、莊再成主任、謝鐸源研究員、邵曉雲等人共同研發）
- 目前的研究試圖開發黏膜性載體（腺病毒載體（Ad））驅動人類呼吸道融合病毒之F蛋白表現，構築生產重組腺病毒Ad-F0與Ad-F0△TM疫苗，為分別有外套膜醣蛋白F之基因全長以及F經剔除橫跨膜蛋白之基因。在臨床前小鼠實驗，鼻腔投予顯示人類呼吸道融合病毒之F蛋白可以引起黏膜性肺組織IgA抗體、IgG中和抗體及細胞性殺手T細胞反應。特異性IgG抗體反應可以對RSV A型及B型病毒交差反應，顯示腺病毒RSV疫苗可以引起廣泛性抗RSV免疫反應。此疫苗可以預防RSV感染小鼠包括降低肺組織的病毒複製量，減輕病毒感染時引起的動物發病導致體重減輕；同時並不會引起小鼠肺部發炎及嗜伊紅血球增多等不良副作用。
- 利用Ad-F0及RSV感染HLA-A2基因轉殖鼠鑑定出CD8T淋巴細胞（殺手T細胞，CTL)表達的HLA-A2特異性胜肽，這些胜肽免疫HLA-A2基因轉殖鼠可以引起保護性CD8 T淋巴細胞的活化（Th1反應），顯示腺病毒RSV疫苗投予在臨床接受者應可以有效引起細胞性免疫反應，對於開發人類呼吸道融合病毒疫苗時之重要依據。
可應用範圍：此發明指重組腺病毒之疫苗組合物通過臨床試驗後，可經鼻吸入，適用於嬰幼兒及老年人之接種。
此項發明之優點：- 目前臨床並無可用之人類呼吸道融合病毒疫苗。
- 複製缺陷性之腺病毒構築體暨第5血清型腺病毒（Ad5）於臨床使用上發展很早，無安全上之顧慮。
- 構築體為複製缺陷性，在疫苗接種者身上不會有基因重組現象。
- 截除E1基因應可使所有腺病毒不具腫瘤生成性。
- 經鼻內投予可以有效引起黏膜性抗體反應及Th1型細胞性免疫反應。
- 腺病毒構築體容易生產且產量高（109至1010 pfu/ml），可大量生產，成本低。
此項RSV疫苗技術已經申請多項台美專利，未來通過臨床試驗後，可以針對嬰幼兒與老年人進行預防性保護，是種安全簡便的RSV疫苗。
研究成果發表於Vaccine 2009; 27:5460-5471、PLoS ONE 2011; 6(9) doi: 10.1371及專利申請中（US12/505,998、TW 098124475）。
《文/圖：感染症與疫苗研究所周彥宏助研究員》
- 目前臨床並無可用之人類呼吸道融合病毒疫苗。