第 462 期

人事動態
癌症研究所郭靜娟助研究員升等為副研究員
Dr. Ching-Chuan Kuo of the National Institute of Cancer Research has been promoted to Associate Investigator

癌症研究所郭靜娟博士自2012年7月起升等為專任副研究員。

郭博士於2001年取得台灣大學農學博士學位。由於對癌症藥理領域深感興趣，隨後進入本院癌症研究組（現為癌症研究所）張俊彥特聘研究員級主治醫師研究室進行博士後研究工作。2004年獲聘為協同研究員，2007年延攬為助研究員。

郭博士在癌症研究所參與「實驗性治療研究群」，研究領域為新穎抗癌藥物暨合併治療策略的開發與作用機制之探討。在新穎抗癌藥物開發部分，郭博士參與多項藥物作用機制之研究，其中之一為生技與藥物研究所及癌症研究所共同合作之微小管抑制劑DBPR104（BPR0L075）。DBPR104為吲哚類化合物，屬於CA-4之類似結構，能有效抑制體外或活化的腫瘤細胞生長。DBPR104能藉由結合到微管蛋白之秋水仙素結合區，進而阻斷微管的聚合，並使細胞週期停滯在G2/M期與誘發細胞凋亡。最重要的是，DBPR104不為多藥抗藥蛋白p-gp170/MDR及MRP1的受質，故對於各類惡性腫瘤的治療應有極佳的潛力，特別是當癌症病人具有多藥抗藥性也應具有極佳的治療空間。DBPR104為本院第一個抗癌候選藥物，2008年技術轉移給杏輝醫藥集團，2010年獲得美國食品藥物管理局和台灣食品藥物管理局同意新藥臨床實驗登記（IND），進行第一期臨床試驗，2011年正式於成功大學附屬醫院開始臨床一期試驗。

除了新藥開發之外，郭博士並致力於尋求新穎與有效的合併治療策略與釐清相關機制。由於三氧化二砷在實體腫瘤中的應用受限，因此癌症研究所「實驗性治療研究群」起始了結合三氧化二砷與其他治療藥劑在實體腫瘤治療上的研究。在郭博士的主導下，發現合併三氧化二砷與O6-甲基烷化劑BCNU，可藉由阻斷抗氧化蛋白谷胱甘肽還原酶的活性，進而誘發氧化壓力所仲介之細胞自噬作用（autophagy），而對多種實體腫瘤具有加乘性的治療效果。這項研究的完成，除了展現郭博士獨立研究的能量外，亦成功扮演著臨床與基礎研究銜接的重要靈魂角色。

郭博士長期以來並投注大量心力於探討NF-E2相關因子2（nuclear factor erythroid-2-related factor, Nrf2）在腫瘤的化學預防、癌化進展，以及抗藥衍生所扮演之角色；並藉由這些研究，進一步開發出具有潛力的化學預防以及逆轉抗藥性之新穎治療策略。Nrf2為一種對氧化還原反應敏感之轉錄因子，活化的Nrf2透過與氧化反應元件（antioxidant response element, ARE）相互作用，可活化許多代謝解毒酵素與抗氧化蛋白，在抑制癌化與抗氧化等細胞防禦保護中發揮重要的作用。口腔癌為台灣本土性的醫療問題，抽菸、喝酒、嚼檳榔誘發自由基且協同石灰誘導的細胞增生作用，目前被認為是口腔鱗狀細胞癌化的機制之一，因此，開發新穎的Nrf2活化劑，活化人體抗氧化之防禦機制，可作為口腔癌化學預防的重要策略；此策略也是藥廠看重的方向，如亞培（Abbott）投注大量資金進行Nrf2活化劑的研發。因此，郭博士看重此潛力與契機，於癌症研究所主導這項研究。首先，在模式的建立以及第一代Nrf2活化劑的篩選工作中，郭博士自許多具新穎化學骨架的抗氧化劑以及抗致突變劑，開發出新穎的Nrf2活化劑，並闡明部分具有潛力的Nrf2活化劑，其上游訊息路徑的調節、抗氧化防禦機制與重要下游調控的分子標的，以及證明部分Nrf2活化劑確實能有效地阻斷口腔癌化因子（包括菸、酒、檳榔）所誘發的傷害。因此，Nrf2活化劑應有潛力成為阻斷口腔癌化的癌症化學預防物質。

儘管Nrf2在正常細胞的活化能阻斷致癌劑所誘導的傷害，但活化的Nrf2可調節ARE基因產物的表達（包括第二類代謝解毒酵素、抗氧化蛋白、藥物外排蛋白基因等），這樣的結果將導致腫瘤細胞對化學治療的敏感性減低，雖然有許多研究指出Nrf2對抗藥衍生具有重要調控角色，但是細部的調控，以及到底是那一個ARE基因，實際仲介不同抗癌藥物的抗藥衍生卻乏人研究。郭博士的研究團隊首次發現Nrf2可藉由不同下游ARE基因的調控，引發不同抗癌藥物的抗藥衍生機制，包括Nrf2/ABCC1 axis in Topo II poisons、Nrf2/GR axis in paclitaxel，以及Nrf2/AKR1Cs axis in oxaliplatin。其中Nrf2/AKR1Cs in oxaliplatin resistance的研究，於2012年6月在韓國首爾舉行的「10th International Conference of the Asia Clinical Oncology Society」中，榮獲大會頒發「Merit Award」，顯示郭博士對Nrf2的研究有許多重要與新穎的斬獲，深受國際專家學者之肯定。未來郭博士將更深入的闡明Nrf2在化療衍生的面相與細微的調節，並根據這些結果作為開發有用治療策略之利基。

郭博士在擔任助研究員期間於國際知名期刊共發表28篇論文，並獲得一項美國專利，其相關台灣專利目前在審核中。
《文：編輯中心整理；圖：郭靜娟博士》