第 477 期

研究發展
抗C型肝炎病毒（HCV）藥物之研發：HCV NS5A抑制劑之研究
NHRI reports on discovery and development of HCV NS5A inhibitors


C型肝炎病毒（HCV）是威脅人類健康的危險因子之一，主要藉由血液、母親垂直傳染給胎兒或是經由性行為傳染。全世界預估有1,800萬人受到感染，而在美國境內約有320萬的感染人口。急性的C型肝炎病毒感染通常無症狀，也不易發覺。但是約有85%的病人會轉為慢性感染，同時20~30%的病人最終會發展成肝硬化，因而增加肝癌發生率。在分類上C型肝炎病毒屬於黃熱病毒科（Flaviviridae），亦是一種RNA病毒，其直徑大小約在30-50 nm，人類為其主要宿主，而在實驗室中亦可以感染黑猩猩。C型肝炎病毒可再細分為6種基因型，其中以1~4型較為常見。其基因體會轉譯成一個多蛋白（polyprotein），經由病毒本身或是宿主的蛋白酶（protease）切割成3個結構蛋白Core（C）、E1、E2和7個非結構蛋白NS1、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A及NS5B（圖一）。 全球C型肝炎藥物市場一年約有60億美元商機。每年還以3、4百萬病例的速度蔓延，因此全球C型肝炎藥物市場每一年可增加約1.2億美元商機。

目前慢性C型肝炎的傳統治療方式主要是以注射干擾素（PEGylated IFN-alpha2a或IFN-alpha2b）加上口服抗病毒藥物雷巴威林（ribavirin）合併治療。這樣的治療方式對2、3型的C型肝炎病人有80%的治癒率，但是對第1型的C型肝炎病人僅有約40%的治癒率。因此許多藥廠大多針對第1型C型肝炎病毒進行藥物開發。

由於傳統干擾素及雷巴威林合併療法是藉著提高病人免疫反應來抑制C型肝炎病毒，但是會有虛弱、貧血、噁心及頭痛等嚴重的副作用，而且對第一型的C型肝炎病毒療效不佳。因此新一類的抗C型肝炎病毒藥物多針對抑制病毒本身蛋白活性而設計，希望能降低副作用。

美國食品藥物管理局（FDA）於2011年5月通過兩個治療C型肝炎新藥的上市申請，分別是由默克藥廠（Merck）研發的boceprevir（商品名：Victrelis），以及Vertex Pharmaceuticals研發的telaprevir（商品名：Incivek）。這兩個藥物都屬於抑制C型肝炎病毒的新型藥物，也將C型肝炎的治療帶入新的戰國時代（圖二）。


Boceprevir以及telaprevir屬於新一類的抗第1型C型肝炎病毒藥物，兩者都可抑制C型肝炎病毒NS3 蛋白酶，進而抑制病毒的複製。在臨床實驗中，boceprevir及 telaprevir合併干擾素及雷巴威林後，可以有效地提高第1型C型肝炎病人的治癒率達到75%以上。這樣的結果，促使FDA通過以boceprevir及telaprevir合併干擾素及雷巴威林作為慢性C型肝炎的治療方式。目前boceprevir獲准對肝臟仍有部分功能的病人、從未接受過治療之病人及經合併干擾素及雷巴威林治療失敗的病人進行治療；而telaprevir則獲准於未接受過治療之病人及經合併干擾素及雷巴威林治療失敗的病人身上使用。在副作用方面，boceprevir合併干擾素及雷巴威林最常見的副作用為虛弱、貧血、噁心、頭痛及味覺障礙異常；而telaprevir合併干擾素及雷巴威林常見的副作用為發疹、貧血、噁心、疲倦、頭痛、腹瀉、搔癢及直腸刺激與疼痛。

除了boceprevir及telaprevir這兩種新藥之外，目前在臨床實驗進行中的抗C型肝炎藥物約有數十幾種。在這些藥物開發出來之後，未來或許會出現取代干擾素及雷巴威林合併療法的新一代治療方式，例如Bristol-Myers-Squibb正在開發的BMS-790052（NS5A 抑制劑）在臨床二期試驗中，對干擾素及ribavirin合併療法無反應的11名病人中，有4名病人合併BMS-790052及另一蛋白酶抑制劑治療之後可以完全清除C型肝炎病毒。顯示干擾素及雷巴威林合併療法在治療C型肝炎上並非不可取代。目前BMS-790052已經進入臨床三期的試驗階段，未來在更多的抗C型肝炎藥物問世之後，相信對於罹患C型肝炎病患將是一大福音。

本院生技與藥物研究所（生技藥研所）的新藥研發團隊在過去幾年的努力之下成功地開發出一類新型的C型肝炎病毒抑制劑，其生物機轉與HCV NS5A病毒蛋白有關，這類化合物主要是作用在C型肝炎病毒NS5A蛋白上，用以阻止病毒RNA的複製，進而達到抑制病毒的效果。在經過層層的藥物篩選之後，研究團隊發現化合物BPR000X除了具有非常強的抗C型肝炎病毒活性（HCV 1b EC50 = 3.0 pM; HCV 1b EC90 = 9.0 pM），潛在的副作用也非常低。同時在動物體內（大鼠及狗）的藥物動力學顯示化合物BPR000X具有潛力發展成為口服用的抗C型肝炎藥物。目前化合物BPR000X正在進行前臨床試驗的階段，在本院生技藥研所的大力推動之下，期待能夠順利進入人體的臨床試驗，並且在台灣完成抗C型肝炎新藥的研究開發工作，進而建立台灣生技製藥產業新的里程碑。
《文/圖：生技與藥物研究所陳志豪副研究員》