第 501 期

研究發展
發現美沙冬代謝酵素基因型
首度本土病患研究提供國內成癮患者未來病情及用藥劑量評估契機
NHRI researcher investigates the treatment influence of methadone metabolic enzyme encoding genes

海洛因成癮一直是國人嚴重的疾病，患者往往同時合併施打安非他命、吸菸、喝酒、吃檳榔等多重物質濫用，問題嚴重。現行雖有美沙冬替代療法來減緩海洛因成癮問題，但對於最適切的用藥方式卻亟需針對本土病患進行嚴謹的基礎與臨床研究以作為用藥與政策的指引。本院神經及精神醫學研究中心劉玉麗副研究員實驗室研究美沙冬藥物的代謝酵素基因，在代謝美沙冬的肝臟酵素P-450（CYP）中，發現參與代謝的基因對於不同型的美沙冬化學式有不同的親和性。研究結果對於定義那些基因型的病人較易獲得改善，以及所需的藥物劑量，提供了深入探討以及未來應用的契機。

美沙冬是一個人工合成的類鴉片麻醉藥品，其化學結構由R-型與S-型兩種鏡像異構物組成。主要經由肝臟酵素P-450（CYP）的同功酵素所代謝。參與的代謝基因包括CYP2B6、CYP3A4及CYP2C19。研究團隊發現，美沙冬代謝基因CYP2B6傾向代謝S-型；美沙冬代謝基因CYP2C19傾向代謝R-型。在完成代謝基因的單核酸多型性篩檢以及鑑定後, 發現美沙冬代謝基因CYP2B6的基因型與S-型美沙冬的血中濃度有顯著相關；CYP3A4與副作用和戒斷症狀有關；CYP2C19則與美沙冬劑量、R-型美沙冬的血中濃度/劑量比有關。

此一研究同時發現，代謝嗎啡的酵素UGT2B7基因與病患的戒斷症狀相關。在鴉片受體的研究部分，mu 的鴉片受體基因與病人的失眠症狀及抽菸嚴重度相關。

此計畫是在本院神經及精神醫學研究中心極力推動的成癮醫學研究下，由王聲昌醫師協同國內7家醫院（台北市立聯合醫院陽明院區、松德院區、桃園療養院、亞東醫院、恩主公醫院、為恭醫院、中國醫藥大學附設醫院）醫師，自2008年開始進行一連串的個案研究，總共記錄366位在美沙冬替代療法治療下至少3個月以上時間，同時在過去1星期中仍持續固定到醫院接受治療中的成癮病患。由於藥物基因體學的研究需要確立病人服用藥物，除了觀察病人服用藥物劑量外，同時收集病人的DNA檢體、量測病人的藥物血中濃度、評量病人的HCV感染情形、成癮嚴重度、戒斷症狀、副作用反應，以及尿中嗎啡、安非他命等紀錄，提供藥物基因體研究最佳的本土臨床研究資訊。

綜觀目前的研究結果，對於未來運用代謝及鴉片受體基因來區分甚至預測病人藥物血中濃度、藥物使用劑量、治療反應等提供了可能性。然而，由於病患參與研究的人數較少，仍需進一步確認臨床病人在不同情形下（有無使用海洛因、是否感染HCV等）其研究結果的再現性，才能確立這些基因型在臨床上的運用值。美沙冬的藥物基因體學研究還在初步的階段，很多方法還有待開發，才能準確預測病人，特別是合併使用多重藥物的病人，如何準確預測其合適的藥物劑量，以達到個體化醫學的研究目標，尚需要很多研究人員的參與及努力。

未來若能確認基因型與藥物治療劑量以及治療反應的相關性，可以考慮在健保晶片卡裡面放入每位病人的基因型，讓醫師根據病人的基因訊息，開給病人合適的使用藥物以及劑量，降低不必要的毒性反應，縮短病人治療的時間，提高治癒的機會。這突破性的一步，有待更多的發現，以嘉惠國內身心深受物質成癮傷害的病患脫離毒癮的桎梏。
《文/圖：秘書室賴瑨萱、神經及精神醫學研究中心劉玉麗副研究員》