第 502 期

研究發展
PROX1可藉由調控miR-9抑制E-cadherin的後轉錄表現，進而促進大腸癌細胞皮間質轉換作用
Prospero homeobox 1 promotes epithelial-mesenchymal transition in colon cancer cells by inhibiting E-cadherin via miR-9

已知皮間質的轉換作用（epithelial-mesenchymal transition, EMT）是癌細胞惡性化的表徵之一。本院癌症研究所研究團隊其中之一的研究工作為探討prospero homeobox1 （PROX1）在癌細胞中皮間質轉換作用中所扮演的分子調控機制。近期的研究指出，PROX1在不同癌症中扮演不同的角色，在乳癌、肝癌及血癌中擔任腫瘤抑制基因的角色；另一方面，在大腸癌、惡性星狀膠質細胞癌及卡波西氏血管內皮細胞癌中卻扮演加速腫瘤生長的角色。所以研究團隊好奇的是PROX1為何在不同癌症中具有截然不同的功能，且它是透過何種的分子機制去調控大腸癌惡性化表徵的形成。最新的研究結果顯示，PROX1的確具有促進癌細胞皮間質轉換的能力，進而造成癌細胞惡性化表徵的出現。

在免疫組織的染色結果中，可以發現有高達43%的大腸癌組織中PROX1具有高度的表現。其PROX1的表現和E-cadherin不僅具有顯著的負相關和癌細胞的淋巴轉移能力及惡性化表徵則具有高度意義的正相關。除此之外，研究團隊透過細胞功能的分析，則發現PROX1的高表現所伴隨的癌細胞侵犯能力的上升是因為增加細胞間質蛋白酶的表現及減少癌細胞附著細胞間質的能力，進而提升癌細胞本身的侵犯能力（圖A至C）。



為了更進一步釐清PROX1調控E-cadherin的分子機制，首先分析PROX1是否直接藉由影響E-cadherin的轉錄作用。但出乎意料之外的是，PROX1雖然會影響E-cadherin mRNA的表現，但透過E-cadherin promoter的分析下，發現PROX1卻不是藉由直接影響E-cadherin的轉錄作用而是有可能藉由影響後轉錄作用來達到抑制E-cadherin的表現（圖D、E）。

已知micro RNAs可以藉由破壞轉譯作用或造成mRNA的不穩定性來達到基因的轉錄作用。而透過文獻的報導指出，miR-9具有調控E-cadherin的後轉錄的能力。所以，研究團隊首先測試PROX1是否就是藉由提高miR-9的表現來達到對E-cadherin的負調控作用。結果顯示，在PROX1高表達的作用下的確可以有效地促進細胞中miR-9的表現。而當細胞缺少了PROX1的表現後，也會顯著地抑制細胞中miR-9的表現。重要的是，當細胞同時給予pre-miR-9的前驅物後，則可以有效地反轉PROX1對E-cadherin的負調控作用及細胞本身的侵犯能力（圖F至I）。

因此綜合以上結果，研究團隊的發現則是更進一步地閳明PROX1可以藉由調控miR-9的表現，進而影響癌細胞E-cadherin的表現，最終提高癌細胞皮間質轉換和侵犯的能力。這些發現不僅提供了臨床上診斷癌細胞轉移的一個重要標幟外，也提供做為大腸癌日後標靶治療一個重要的指標。
《文/圖：癌症研究所潘美仁博士後研究員》