第 504 期

研究發展
以抗菌致病性為標靶的小分子藥物研發
Drug discovery targeting bacterial virulence

傳統抗生素以殺菌（bacteriocidal）、抑制細菌生長（bacteriostatic）的方式成功地治療細菌感染已然是藥物化學史上重要的里程碑；依據其作用機制主要分為5類：
  1. 抑制葉酸的合成影響細菌細胞代謝（sulfa drugs）
  2. 阻斷細菌的細胞壁合成（β-lactams）
  3. 干擾DNA轉譯及複製（nalidixic acid）
  4. 抑制蛋白質合成（aminoglycosides）
  5. 改變細菌細胞膜電位，致死地影響其通透性，以達到殺菌效果（polymyxin）。
自Surgeon General of the United States在1969年發表宣稱「We have closed the chapter on infectious diseases, due to antibiotics」，這當然是個令人期待的願景，但也因過於樂觀，爾後卻逐漸忽視抗生素的研發。利用藥物破壞細菌生長之關鍵組成，固然不失為高效的抗菌策略，卻對目標菌體產生演化壓力，導致抗藥性迅速產生，迄今許多細菌感染已對現有的抗生素產生多重抗藥性（圖一），讓開發治療感染症的新藥再次成為當務之急。

以改善抗藥性為導向，對既存抗生素藥效團進行結構上的修飾，或開發新穎的抗生素仍是研究治療感染症不可或缺的環節。然而，研究發現益菌（commensal microbiota）的重要性，其整體構成的代謝反應網路，也指出傳統抗生素無法辨識益菌，造成生理機能失衡。近年來，許多文獻探討病原體致病原因（pathogenesis）和致病性（virulence），即病原體致病的能力；病菌對其所處的環境產生感應（quorum sensing），便會啟動特定的程序活化致病性徵（virulence traits）而破壞宿主組織；由於大部分的致病性並非細菌的生存要素，因此阻斷細菌致病性因子（anti-virulence）的表現或活性，理應相對減低細菌對抗演化壓力產生抗藥性的機率。目前許多文獻發表病菌的致病機制包括：以adhesins與宿主細胞壁連結，促進移生（colonization）；製造toxins殺死或改變哺乳動物細胞的訊息傳遞，以及透過特化的分泌系統傳送模擬真核細胞蛋白質的effectors。在不直接影響病菌生長因素的前提下，選擇性抑制病菌致毒作用機制牽涉的層面相當廣泛，包括探討病菌蛋白質組成、交互作用，藥物經過代謝作用後產生的代謝物，以及免疫系統的反應和排除機制，甚至是致病性因子的基因調節等，不勝枚舉（圖二）。透過系統性地整合這些研究，並高效篩選出具有抑制細菌致病性的小分子；這些小分子被當作生物標記，合理地闡釋了細菌致病機制，且透露選擇性抑制細菌病原體的致病性，或破壞宿主和病原體的交互作用，可作為治療感染症途徑的新契機。

除以高效篩選之外，有鑑於中醫學上利用中草藥提取物治療感染症已行之有年，然而其成分真正具有藥效的分子及藥理機制仍不明確。目前本實驗室的研究方向從已被使用的中草藥著手，分離、鑑定出一系列化合物，並根據結構修飾合成類似物作為探針（chemical probe），且找到此類化合物抗致病性的機制。這些化合物能在不干擾細菌生長的條件下，選擇性地抑制致病因子，也已確認其機制為多數病菌致病的途徑。同時建立了以此致病因子為標靶的篩選平台，可應用於開發新型有潛力的廣效抗感染試劑以及相關研究，並與現行抗菌藥物合併使用，希望以協同作用方式降低抗藥性產生機率。未來發展新的抗致病毒性因子作為治療感染症的方法仍需要持續戮力於基礎研究，更進一步探討細菌的致病性機轉、訊息傳遞路徑，以便發掘更多影響藥物選擇性的關鍵因素，開啟感染症治療的另一扉頁。

Reference
1Anne E. Clatworthy, Emily Pierson, Deborah T. Hung. Nature Chemical Biology 2007;3:541–548.
《文/圖：生技與藥物研究所陳韋涵研究助理、鄒倫助研究員》