第 527 期

研究發展
本院應用「脂蛋白平台技術」，研發出創新的B型腦膜炎疫苗、治療型子宮頸癌疫苗及登革熱疫苗
NHRI develops novel MGB vaccine, therapeutic HPV vaccine and dengue vaccine using recombinant lipoprotein technology

在新興傳染疾病日益猖狂的年代，全球對疫苗的需求越益龐大。但利用培養減毒或去毒病原的傳統疫苗製程已不能應付病原之快速突變，唯有利用「基因重組」等生物技術，方能在短時間內獲得正確有效的疫苗抗原。

本院感染症與疫苗研究所脂蛋白研發團隊結合此基因重組的技術，進一步創新製造出脂蛋白抗原，它含有刺激抗原呈現細胞的成分，在不需佐劑的情況下，即可提升抗體的效價及毒殺性T細胞反應的功效，得到具有內生性佐劑效果的疫苗，這就是「基因重組脂質蛋白質（脂蛋白）平台」技術的精神。此一平台技術及應用，獲得生策會2010年「第七屆國家新創獎」、2012年「第九屆國家新創獎」，及經濟部智慧財產局2012年「國家發明創作獎」；而應用此「基因重組脂質化免疫原技術平台」，陸續研發出創新的B型腦膜炎疫苗、治療型子宮頸癌疫苗及登革熱疫苗，將疫苗開發帶入全新的紀元。

腦膜炎球菌為具有莢膜的格蘭氏陰性菌。根據莢膜多醣的化學組成與抗原性可分為13個血清群，其中血清群A、B、C、Y及W135 5群為人類病原菌，可引起致命的腦脊髓膜炎及敗血症，是造成第三世界國家高死亡率的主因之一。由於B群腦膜炎雙球菌疫苗的抗原，正好是一個脂蛋白，利用特殊的大腸桿菌菌株，本院疫苗研發團隊克服了脂蛋白不易大量表達的障礙，成功地解決重組脂質化抗原產量的瓶頸，繼而應用於產程開發及臨床試驗用疫苗的製備。

目前市場上已有對抗A、C、Y及W135型的莢膜多醣或醣聯蛋白疫苗，但B型腦膜炎疫苗僅有以簡略分離的病原菌外套膜蛋白製成的疫苗，然而其組成物複雜，有高副作用之疑慮，因此B型腦膜炎疫苗新技術成為各大藥廠競爭之項目。本技術所製造之廣效性重組次單元疫苗由大腸桿菌生產，獨特之製程有較高之經濟效益與生物安全性。利用經特殊修飾後的層析膠體，在一定的操作條件下可選擇性吸附脂化蛋白質，再經過簡單的濃縮過濾及調劑後，純度可達到使用於人體之安全標準。

而感染人類乳突病毒是引起婦女子宮頸癌的最主要原因，每年全球有500,000名新發個案，並導致270,000名婦女死亡，雖然市場上有2項預防型疫苗，可保護70%的人類乳突病毒（16與18型）所引起的子宮頸癌，但是預防型疫苗對於已感染之個體並無保護力，因此需針對已感染或已得到子宮頸癌患者開發治療型疫苗。本院疫苗研發團隊發展出治療型人類乳突病毒疫苗。此一治療型疫苗係藉由引發毒殺性T細胞反應，以清除被病毒感染的細胞，目前，已在動物實驗上證實可以治療子宮頸癌，以預防進一步的癌化。除子宮頸癌之外還可擴及陰道癌、肛門癌或頭頸癌等病症，應用範圍廣大。

此外，發生在全球熱帶及亞熱帶60多個國家和地區，大多數國家死亡率約達5%的登革熱，其疫苗研發的困難在於須同時中和4種血清型，目前雖有一項研發產品進入臨床二期試驗，但結果不如預期。本院疫苗研發團隊挑戰此一難關，分別比對4種血清型的胺基酸序列，著手設計出一個候選疫苗，再應用脂蛋白平台技術，使次單元疫苗之免疫原性增強，藉此成功引發中和性抗體的效價，證實脂化抗原作為預防型疫苗的優越性。而經此疫苗免疫過後的小鼠在半年後雖然中和性抗體效價消退，但當感染病毒時還是可以很快再誘發中和性抗體反應以對抗病毒。此一結果顯示此疫苗可誘發記憶性的中和性抗體反應。

本院疫苗研發團隊擁有精良的技術，因應越益艱困的新興感染症，開創出嶄新的技術平台積極應對。對國家防疫及個人疾病治療發揮前瞻的應對策略，期待產學各界共同加入這一疫苗的新紀元。
《文：秘書室賴瑨萱；圖：技轉及育成中心汪詩海》