第 535 期

研究發展
淺談抗C型肝炎病毒候選藥物DBPR110之發展現況以及技術移轉
NHRI updates on anti-HCV drug candidate DBPR110 and its technology transfer

C型肝炎病毒的感染是世界性健康問題，主要是藉由血液、母親垂直傳染給胎兒或是經由性行為傳染。目前臨床上沒有任何預防性疫苗，亦缺乏較為有效的治療藥物。先前標準的治療方法是合併甲型干擾素（α-interferon）及雷巴威林（ribavirin）之雞尾酒療法，但是治癒率偏低且經常伴隨嚴重的副作用，因此非常需要研發新型而有效的治療藥物，以對抗C型肝炎病毒的感染。這龐大的市場商機促使許多藥廠積極投入抗C型肝炎病毒新藥的研發，近年來分別由Merck以及Vertex所發展出的NS3蛋白酶抑制劑boceprevir及telaprevir與由Gilead Sciences所開發的NS5B聚合酶抑制劑sofosbuvir（圖一）先後在2011及2013年經美國食品藥物管理局（FDA）核准上市，這些新型的抗病毒藥物徹底地顛覆傳統的治療方法，引爆市場激烈的競爭。C型肝炎病毒的病毒基因經由轉譯作用後，轉譯成一個多蛋白（polyprotein），經由病毒本身或是宿主的蛋白酶（protease）切割成3個結構蛋白Core (C)、E1、E2和7個非結構蛋白NS1、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A及NS5B，其中病毒蛋白NS5A是一個不具酵素活性但卻有多功能性的磷酸化蛋白。近幾年來由美國必治妥施貴寶公司（Bristol-Myers-Squibb）特別針對C型肝炎病毒蛋白NS5A所設計的daclatasvir（圖一）是C型肝炎病毒複製複合體的抑制劑，已經在細胞實驗中證實可以有效抑制病毒的複製，而且對於不同基因型的C型肝炎病毒皆有很強的抑制效果，目前已經進入人體臨床試驗第三期。

本院基於對台灣醫藥衛生的使命與責任，旗下所屬生技與藥物研究所的抗病毒新藥研發團隊（本研發團隊）在2008年正式成軍，並致力於抗C型肝炎病毒的新藥研發工作，其中包含藥物合成實驗室、分子病毒實驗室、藥物動力學實驗室、動物毒理實驗室以及分子模擬實驗室，在過去幾年不斷地努力之下終於成功開發出一類新型的C型肝炎病毒抑制劑，其生物機轉與HCV NS5A病毒蛋白有關，這類化合物主要是作用在C型肝炎病毒NS5A蛋白上，用以阻止病毒RNA的複製，進而達到抑制病毒的效果。研發團隊藥物化學實驗室總共合成約二百個新型的NS5A抑制劑，在經過層層繁複的藥物篩選之後，終於在2010年發現化合物DBPR110具有潛力發展成為口服用的抗C型肝炎藥物。同時，研究團隊也嘗試透過電腦分子模擬的方法精確地瞭解候選藥物DBPR110在C型肝炎病毒NS5A蛋白X光繞射晶體結構的鍵結區域（圖二）。

DBPR110是透過循理性藥物設計及化學修飾所研發出來的新穎小分子C型肝炎病毒NS5A抑制劑，目前已經發展成為臨床前候選藥物，並且在本院技轉及育成中心同仁的大力幫忙下已經在2013年4月正式獲得美國專利的許可（圖三），同時在全球有非常完整的專利布局，其中包含美國、中華民國、中國大陸、歐洲、澳洲、加拿大、日本、韓國、印度、馬來西亞、香港、澳門等12個國家及地區，市場潛力無窮。

抗C型肝炎病毒候選藥物DBPR110對於不同基因型之C型肝炎病毒具有很強的抑制活性（1b, 2a, and 3a EC50 = 3.9, 18.3, and 49.4 pM）以及低毒性（CC50 > 50 μM），其中特別值得一提的是DBPR110比daclatasvir在C型肝炎病毒3a基因型有大於20倍的活性，這在C型肝炎病毒3a基因型盛行的中國大陸市場具有極大的競爭力。除此之外，研發團隊在抗C型肝炎病毒候選藥物DBPR110開發的階段已陸續完成立體化學結構的鑑定、製程的開發、預配方的研究、晶型的篩選、初步安定性試驗，以及各種物理化學性質的測試。同時也已經建立了DBPR110分析方法與確效， 並且協助在臨床前藥物開發相關的研究工作。在動物實驗方面，也完成了藥物動力學、藥物代謝，以及口服劑型處方設計。

目前抗C型肝炎病毒候選藥物DBPR110的GLP臨床前試驗皆已完成，其中包含體內及體外基因毒性試驗、藥物動力與代謝研究、大鼠及狗毒性試驗、安全藥理試驗等，實驗結果顯示DBPR110不但具有很好的藥物動力學性質而且具有很好的藥物安全性，接著將進一步進行人體臨床試驗階段。值得慶幸的是這個研究計畫在本院技轉及育成中心的協助下已經在2013年4月11日與中天生技（MicroBio Co., Ltd）簽署全球授權合約，研發團隊（圖四）將協助技術移轉廠商向美國食品藥物管理局（FDA）申請IND並進入執行第一期人體臨床試驗。我們期待在本院生技藥研所的大力推動之下，能夠順利帶動產官研合作，刺激國內生技產業的發展，促進新創企業的投資，增加生物科技人才的就業機會，進而建立台灣生技製藥產業的新里程碑。
《文/圖：生技與藥物研究所陳志豪副研究員》