第 547 期

研究發展
探討一氧化氮(NO)-soluble guanylate cyclase (sGC)在乳癌形成的角色
Reduction of soluble guanylate cyclase in human breast cancer cells is partly mediated by promoter methylation

一氧化氮（NO）在人體細胞內參與了許多生理機制，如血管舒張、神經傳導、平滑肌鬆弛與抑制血小板凝聚等。在細胞內，NO是由NO synthase（NOS）所產生；當NOS受到一些適當的荷爾蒙刺激後，會促使NOS產生NO；而NO進一步會與soluble guanylate cyclase（sGC）結合來活化sGC，使sGC產生二級傳訊者（second messenger）cGMP；cGMP會調節細胞內的離子通道（ion channel）、protein kinase G（PKG）、cGMP-phosphodiesterase（PDE），而達成重要的生理功能。另一方面，NO也與許多病理機制相關，如血管病變、發炎反應或癌症等皆是。

本院細胞與系統醫學研究所張中和研究員實驗室溫慧勤研究助理的研究主題為探討一氧化氮(NO)-soluble guanylate cyclase (sGC)在乳癌形成的角色。研究發現，在MCF-7與MDA-MB-231兩種乳癌細胞內，經由NO活化sGC產生cGMP的訊息傳導能力是異常且不具有功能。sGC具有兩個subunits（α1與β1），而sGC需要兩個subunits結合才具有功能。研究結果顯示，在MCF-7細胞，sGC β1 subunit的mRNA表現量顯著地降低；而在MDA-MB-231細胞，兩個subunits的mRNA皆不表現；因此這兩種乳癌細胞均無法有效地產生cGMP。

進一步研究發現，利用DNA甲基化抑制劑處理乳癌細胞後，sGC會重新表現且NO-sGC-cGMP的訊息傳導會顯著地恢復。由此可知，乳癌細胞內sGC表現量銳減與cGMP的產生機制失常是因為基因啟動子被甲基化所致。在臨床檢體分析亦顯示，約20%的乳癌病人的sGC基因啟動子也具有甲基化現象，其sGC mRNA的表現量亦為顯著地降低；故推測乳癌發生的原因之一為sGC基因甲基化而基因不表達與機能失常所致。

另一方面，研究團隊也證實了大量表現sGC會減緩乳癌細胞的生長速率。sGC的表現會使乳癌細胞中參與細胞分裂的蛋白質減少，而使細胞走向細胞週期停滯（cell cycle arrest）狀態，並且會使乳癌細胞進行大量的細胞凋亡（apoptosis）活動。在小鼠實驗中也證實，sGC有效地減緩腫瘤的發生率、生長速率與腫瘤體積。

總結來說，目前研究發現NO-sGC-cGMP調控機制的異常為乳癌發生的原因之一。乳癌細胞及腫瘤會透過甲基化來抑制sGC表現，目的是為了避免抑制癌細胞生長（cell growth inhibition）與細胞凋亡引起的細胞死亡，在動物實驗部分也驗證了sGC會減緩腫瘤的生長。未來，或許sGC及其產物cGMP可作為乳癌的腫瘤標記之一，同時也提供瞭解與治療乳癌一個新的方向。溫慧勤研究助理以此研究主題也榮獲本院「2014 Research Day」優秀助理殊榮。
《文/圖：細胞及系統醫學研究所溫慧勤研究助理、張中和研究員》