第 288 期

學術交流
2008年神經科學會議
Neuroscience 2008

2008年的美國神經學會年會於2008年11月15至19日於美國華盛頓特區的會議中心（convention center）舉行。估計由世界各地前來與會的學者超過2萬人，實在是一盛大的國際會議。在此會議正式展開之前，已有一些衛星會議開始進行。其中之ㄧ是11月14日於Renaissance Washington DC Hotel舉行的2008 NIDA Mini-Convention，其主題為 “Frontiers In Addiction Research”。此會議在NIDA（National Institute on Drug Abuse，相當於國內的管制藥品管理局）的局長，Dr. Nora D. Volkow致詞後即開始一整天的緊湊議程。一共有6個主題，第1個是：Epigenetic and Brain Function；第2個是：Jacob P. Waletzky Memorial Lecture；第3個是：Multilevel Multimodel Imaging of Gene Expression, Cells, Neurons, and Circuitry；第4個是：Early Career Investigators Poster；第5個是：Willpower: What Really Governs our Choices? 第6個是：Cortical Development and Substance Abuse。內容都很緊湊而精彩。由台灣前來參加此衛星會議的除了筆者之外，尚有台大醫學院的邱麗珠教授及其學生杜戎玨醫師。

來自Columbia University 的Dr. F. Champagne報告“Epigenetic Mechanisms Mediating Maternal Effects on Brain and Behavior”，使筆者暸解到環境（例如母親的照護是否好）可以影響到DNA的甲基化（methylation）之多少，此種DNA的甲基化是一種穩定的改變，可以遺傳到子代的細胞。因此母親未好好照護子代，其ERα之DNA promoter 的甲基化會增加，降低transcription factor binding，合成較少的ERα。這種影響會代代相傳，使得女兒亦不會好好照護子代。因此濫用藥物成癮的母親對子女的影響或是環境對一個人的影響竟然可能藉由DNA epigenetic 的機制遺傳到子代，真是令人不得不警惕。

來自University of Alabama at Birminghan（UAB）的Dr. C. A. Miller 所報告的“Epigenetic Regulation of Learning and Relapse to Drug Seeking” 顯示了在hippocampus 可以很快地發生某些特定之DNA methylation 並與記憶相關，但是這些改變可以在24小時內回到baseline。但是在prefrontal cortex 則是持續長久的methylation，與長期記憶有關，亦可能與藥癮復犯有關。

Jacob P. Waletzky Memorial Lecture是2003年起，由Waletzky的家人提供給在物質濫用研究上新的年輕科學家的獎項。Jacob. P. Waltetzky因使用cocaine成癮而在20多歲即死亡，其家人為紀念他並鼓勵對物質濫用的研究而設立此獎。今年是由University of Pennsylvania 的Dr. R. Christopher Pierce 所獲得，他的研究發表於2008年3月的Nature (Vol. 11)，主題是CaM-KII：the biochemical bridge linking accumbens dopamine D1 Receptor and cocaine seeking。他的研究發現cocaine reinstatement可使NAc的D1受體活化，續而使CaM-KII磷酸化，再使GluR1磷酸化，而活化AMPA受體及其下游訊號。AMPA受體的trafficking亦與此頗為相關。

此會議絕大部分的議程是在華盛頓特區的會議中心舉行，也有部份議程是在旁邊的Renaissance Hotel 舉行，共有超過3萬人參加會議，可以想像此會議中心的容量之大，其設備與管理亦非常優秀而有效率。

11月17日上午由Ｄ. Jane Rebecca Taylor所作的特別演講給筆者深刻的印象，講題是：“Neural Mechanisms of Cortical Dysfunction in Addiction： Consequence or cause of compulsive behavior”。她首先提到Addiction（成癮）是病理上有變化的一種疾病，特別是prefrontal cognitive control 的過程（抑制作用）功能失常，以影像學（如PET）的研究或其他方法，可以得知orbitofrontal cortex 是與成癮很有關的腦區。特別是cocaine 慢性成癮的人，不但limbic cortico-striatal 的神經迴路發生改變，Response Inhibition 也有缺失。此外也有結構上的改變（orbitofrontal cortex to cingulated cortex 的灰質減少），紋狀體上的D2受體減少。在猴子的實驗，慢性給予cocaine2週，然後停藥2週，產生reversal learning 的缺失，此現象與在orbitofrontal cortex做lesion（破壞）所見到的結果相同，更證實了orbitofrontal cortex（OFC）與cocaine 的成癮有關。在藥物成癮與復犯的過程中，一些環境的暗示（cues）往往具有很強的作用，引起對藥物的渴求（craving），以至於復犯（replapse）。這在神經生物學的基礎是什麼呢?Olaussan等學者發現OFC的SP1 transcription發生改變，導致OFC中80%以上的SP1調控的蛋白質均減少，其中包括dopamine receptors、dopamine transporters等。以Viral SP1 overexpression 可以反轉 cocaine所造成的dopamine受體或轉載體的減少。Cocaine長期使用所造成的response inhibition deficit並未在長期使用的opiates或amphetamine動物上發現，也並非所有的人或動物長期給藥都會成癮，這其中還牽涉了環境、壓力、基因…等等的因素，需要更多的研究來釐清。

有關海報展示的部份，筆者實驗室的海報是在11月16日的上午展示，題目是：“Combine dextromethorphan with morphine in treatment of neuropathic pain in mice”。由於神經痛在臨床上是一種難以治療的疼痛，而嗎啡的效果並不好，因此許多人都在努力研究更好的治療方法。本實驗室過去的動物研究證實dextromethorphan（DM）可經由抑制NMDA受體，而減小或延緩嗎啡耐藥性的產生；DM尚可預防或治療嗎啡的成癮性；此外在臨床實驗證實在手術前給予可減少病人手術後所需要的嗎啡止痛劑量。由於洪昭雄教授的實驗室發現DM在很低的濃度（f M）下，即有抑制microglial cell 活化的效果，因此我們在活體動物部分坐骨神經結紮（partial scietic nerve ligation）所造成的神經痛模式下，研究合併DM與嗎啡治療時是否會因DM的抗發炎作用而有較好的療效。我們的初步結果顯示，DM（20mg/kg, ip, 每日2次）單獨給予時，治療效果似乎有，但未達統計上的顯著意義；與嗎啡（5 mg/kg, s.c.）一起給藥，則有明顯的治療效果，比單獨給與嗎啡的治療組有效。將結紮部位的坐骨神經取下，測定pro-inflammatory cytokines，結果發現 DM+Morphine組的IL-1β顯著降低，表示DM可能經由抗發炎作用，而改善神經痛。未來本實驗室將以低劑量（μg/kg）DM作測試，並進一部探討其作用機制。

其他與筆者所作研究相關之海報顯示有許多其他研究模式可供參考，例如L5 spinal nerve ligation的小鼠神經痛模式，可以在顯微鏡下操作，並不如想像的困難。

Dr. B. J. Aragona等所展示的海報，顯示以cocaine慢性給予，並做conditioned place preference後，在停藥期間，給予condition時所用的環境暗示（cue）時，所造成NAc dopamine的釋放增加是NAc核心（core）部位；然而，若給予cocaine，而沒有環境暗示時，所造成NAc dopamine的釋放增加，則是在NAc的殼部（shell）。

由Dr. S.S. Lewis等所展示的海報，顯示嗎啡主要的代謝產物M-3-G在慢性給予嗎啡後，可於CSF中測得，經由活化glial cell，增強疼痛感，這可能是嗎啡產生耐藥性的機制之ㄧ。

由Johnson & Johnson PRD的Dr. E. E. Codd所展示的海報，顯示一選擇性作用於delta opioid receptor的致效劑：JNJ-20788560促效劑對發炎性的疼痛，有很強的止痛效果，可口服，並且不會產生似嗎啡的抑制呼吸，耐藥性、依賴性等作用，看來頗有發展的潛力。
《文：國防醫學院陶寶綠教授；圖：會議logo；計畫名稱：研究類鴉片藥物的作用- 從分子到人體(三)；計畫編號：NHRI-EX97-9401NP》